腫瘤藥物
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腫瘤藥物范文第1篇
【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484(2010)08-0-01
抗腫瘤藥物在腫瘤綜合治療中占據(jù)著主導(dǎo)地位。合理利用藥物資源,指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥,為患者選擇安全有效經(jīng)濟(jì)的治療藥物,是臨床藥劑師的職責(zé)。現(xiàn)對(duì)該院2007年～2008年抗腫瘤藥物應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以期為臨床用藥提供依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 資料來(lái)源
本文資料來(lái)源于陽(yáng)城縣腫瘤醫(yī)院2007年1月至2008年12月抗腫瘤藥物的藥品名稱、數(shù)量、劑型、規(guī)格、銷售金額的實(shí)際使用量。
1.2 方法
將抗腫瘤藥物按6大類,即代謝類、抗生素類、激素類、天然類、中藥制劑類、其他類進(jìn)行數(shù)量及金額排序、計(jì)算構(gòu)成比。由于臨床多為聯(lián)合用藥,同一藥物不同用藥方案及療程不同,難以用限定日劑量和用藥頻度排序原理進(jìn)行統(tǒng)計(jì),采用金額排序法進(jìn)行回顧性分析[1]。
2 結(jié)果
共銷售抗腫瘤藥物6大類36個(gè)品種,藥費(fèi)金額360萬(wàn)元,占總藥費(fèi)的36.8%?？鼓[瘤藥物以注射劑為主,其金額占83.0%。與鐘錦堂[2]比較,用藥金額比例相差不大;但與郝志英[3]比較,用藥金額比例相差懸殊很大。
中藥制劑類藥物以苦參注射液為主,用藥金額達(dá)32.2%;其次是康艾注射液,用藥金額達(dá)12.0%;參芪扶正注射液的金額占9.3%?？股仡愃幬镆员砣岜刃菫橹?用藥金額達(dá)3.3%;其次是多柔比星和吡柔比星;絲裂霉素雖然用藥金額比例不大,但用藥數(shù)量卻不小,達(dá)1230支。代謝類藥物以5-FU為主,用藥金額為2.1%;還有吉西他濱和亞葉酸鈣。天然類藥物以紫杉醇為代表,用藥金額達(dá)6%;長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱用量都較少。烷化劑和激素類藥物近年來(lái)用量較小?？诜幬锒酁殚T診病人用藥;以貞芪扶正膠囊最多,用藥金額占2.3%;平消片和5-FU位居二、三。
口服劑應(yīng)用前五位藥品名稱見(jiàn)表1;注射劑應(yīng)用前十位藥品名稱見(jiàn)表2。
3 討論
住院疾病譜決定了用藥的范圍,該院住院病人以食管癌、胃賁門癌、宮頸癌為主。過(guò)去抗癌藥作為一種輔治療手段和晚期病人的姑息性治療,近年來(lái)的綜合治療增加了抗腫瘤藥物的用量。如近2年來(lái)上消化道腫瘤手術(shù)后的預(yù)防性治療多以化療為主,術(shù)后化療病人明顯增加。
中藥抗癌制劑既有抗腫瘤作用,又有扶正止痛等效果,在臨床治療中占據(jù)了重要地位。如復(fù)方苦參注射液不僅對(duì)腫瘤有直接殺傷作用,還可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化和促進(jìn)調(diào)節(jié),對(duì)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的免疫功能有增強(qiáng)作用,并有止痛、止血、升白等作用[4];因此,無(wú)論是在使用的數(shù)量上還是在金額上都占第一位?？蛋⑸湟菏切滦偷募扔忻庖哒{(diào)節(jié)作用又有抗腫瘤作用的新藥[5],在數(shù)量和金額上均占據(jù)第二。參芪扶正注射液則為第三。貞芪扶正膠囊作為院外姑息性治療口服藥用量最大,其次是平消片。含鉑類抗癌制劑因其抗腫瘤范圍廣,被認(rèn)為是治療腫瘤的主藥,大多數(shù)一線化療方案均有含鉑藥物。用藥主要是卡鉑、順鉑、奧沙利鉑。激素類藥物近年來(lái)已很少應(yīng)用。
在臨床用藥上,住院醫(yī)師既要考慮療效,還要看病人對(duì)藥費(fèi)的承受能力,因此,像環(huán)磷酰胺和絲裂霉素這些價(jià)格低的藥物用量就大。一些晚期腫瘤失去根治機(jī)會(huì)的病人,則應(yīng)用貞芪扶正膠囊和平消片等作為安慰治療。
在基層腫瘤?？漆t(yī)院,臨床醫(yī)師以臨床療效肯定,又經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的抗癌藥為主;對(duì)于一些新藥,或是臨床Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥物,療效還不能完全確定的根本不用;這也因條件限制,有些臨床試驗(yàn)的指標(biāo)無(wú)法觀察所致。更有某些腫瘤病例太少,也使一些新藥的應(yīng)用受到限制。近年來(lái)一些分子靶向治療新藥的應(yīng)用擴(kuò)大了抗腫瘤藥物的范圍,如西妥昔單抗是首個(gè)經(jīng)證實(shí)和化療聯(lián)合能延長(zhǎng)所有組織學(xué)亞型非小細(xì)胞肺癌患者生存期的靶向藥物[6],因此臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)需要積極應(yīng)用新藥,擴(kuò)大用藥范圍,提高臨床療效。
參考文獻(xiàn)
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腫瘤藥物范文第2篇
關(guān)鍵詞：天然藥物；腫瘤；篩選方法
【中圖分類號(hào)】R969.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1672-3783(2012)08-0259-02
1 動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法
1.1 概況:迄今為止，動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法仍是最通用的方法。現(xiàn)有移植性腫瘤接種成功率高達(dá)100%，可在同一時(shí)間內(nèi)獲得大量（幾十至數(shù)百只或更多）生長(zhǎng)相對(duì)均勻的腫瘤，以供實(shí)驗(yàn)所需。動(dòng)物多選用小鼠，偶亦見(jiàn)大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批實(shí)驗(yàn)只用一個(gè)性別;一般給藥7～14d，在第8～15天可解剖動(dòng)物獲得結(jié)果。該方法可以判斷在動(dòng)物耐受劑量下，藥物是否有明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，這是任何體外試驗(yàn)不能代替的，其結(jié)果可作為判別抗癌藥物臨床療效的有意義的根據(jù)。
藥物抗腫瘤篩選時(shí)，最好采用3種瘤株，即肉瘤、腹水性腫瘤和白血病株，國(guó)內(nèi)常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一種藥物未必對(duì)各種類型的動(dòng)物移植性腫瘤都有效，選擇單一瘤株來(lái)篩選可能漏篩藥物，特別是動(dòng)物腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)與人的有較大差距時(shí)，假陰性的可能性更大。因?yàn)閯?dòng)物瘤株惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，對(duì)藥物的敏感性比人類自發(fā)的癌瘤高得多，因此認(rèn)為本法的命中率低。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）為了要尋找對(duì)人癌特定細(xì)胞有效的藥物，采用人癌（主要是肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）細(xì)胞株經(jīng)體外試驗(yàn)法初步篩選有效的藥物，然后將人癌細(xì)胞接種到T細(xì)胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以確證藥物對(duì)人癌的作用。我國(guó)對(duì)新藥在以上第一輪篩選有效的基礎(chǔ)上，也推薦人癌細(xì)胞異種移植模型進(jìn)行第二輪篩選。
1.2 瘤株選擇:目前臨床上常用的抗腫瘤藥大多首先經(jīng)動(dòng)物移植性腫瘤篩選而發(fā)現(xiàn)的，從尋找新藥角度看來(lái)，按照我國(guó)目前條件和情況，篩選細(xì)胞毒類藥物可選用肉瘤S180實(shí)體性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或?qū)嶓w型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、腸癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3 療效評(píng)價(jià)
1.3.1 實(shí)體瘤:天然藥抑制率大于30%，化學(xué)藥大于40%，且經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異時(shí)，認(rèn)為有苗頭，需繼續(xù)重復(fù)，連續(xù)3次，療效穩(wěn)定，則評(píng)定此藥有一定療效。
1.3.2 腹水性腫瘤:實(shí)驗(yàn)期間逐日記錄動(dòng)物的死亡情況。模型對(duì)照組動(dòng)物通常在2～3周內(nèi)全部死完，個(gè)別存活時(shí)間太長(zhǎng)需剔除，但各組亦應(yīng)相應(yīng)剔除一只。如治療期間模型對(duì)照組動(dòng)物于7d內(nèi)死亡超過(guò)20%，表示實(shí)驗(yàn)失敗;反之，若對(duì)照組20%動(dòng)物存活4周以上，實(shí)驗(yàn)亦應(yīng)作廢。治療組觀察時(shí)間一般為30 d（生存超過(guò)此限者，仍按30 d計(jì)算）。其療效以生長(zhǎng)延長(zhǎng)率表示，計(jì)算公式如下：生長(zhǎng)延長(zhǎng)率（%)=（T/C-1）×100%，其中T指給藥組平均存活時(shí)間，C指模型對(duì)照組平均存活時(shí)間。
2 腫瘤細(xì)胞體外篩選法
細(xì)胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展為藥物篩選提供了新的方向。細(xì)胞水平的藥物篩選模型具有材料用量少、藥物作用機(jī)制比較明確和大規(guī)模篩選等優(yōu)點(diǎn)。目前，在細(xì)胞水平上對(duì)抗腫瘤天然藥物的篩選主要是采用選取幾種腫瘤細(xì)胞系，以培養(yǎng)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停媒Y(jié)晶紫染色測(cè)定法、噻唑藍(lán)（MTT）法、麗絲胺羅丹明B（SRB）法等檢測(cè)天然藥物及其提取物或單體的體外抗腫瘤作用。
3 作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法
微管是由僅αβ微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物，是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分。微管參與許多細(xì)胞功能，包括維持細(xì)胞形態(tài)、胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸、細(xì)胞器的定位、鞭毛和纖毛的運(yùn)動(dòng)、染色體運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂等。無(wú)論是促進(jìn)微管蛋白聚合、穩(wěn)定已形成的微管類藥物，還是以抑制微管蛋白聚合類藥物都通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，使其生長(zhǎng)受到抑制。作用于微管的藥物如紫杉醇和長(zhǎng)春新堿正是通過(guò)上述機(jī)制達(dá)到抗腫瘤目的，且與其他類型藥物相比具有更好的療效。因此，微管已成為腫瘤的臨床治療的有效靶點(diǎn)。
4 應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法
實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。在腫瘤的新生血管是實(shí)體瘤的一個(gè)重要因素，它為腫瘤的生長(zhǎng)提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。在其生成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受體（VEGFR）具有極其重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)有許多天然藥物及其有效成分可以通過(guò)多種途徑來(lái)抑制腫瘤新生血管的生成，如人參皂苷Rg3、紅素、熊果酸等。
5 端粒酶活性為作用靶點(diǎn)的篩選方法
端粒酶是維持端粒長(zhǎng)度的逆轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)細(xì)胞增殖、衰老及永生化和癌變起重要作用，在多數(shù)腫瘤中表達(dá)較高。實(shí)驗(yàn)證明端粒酶與惡性腫瘤密切相關(guān)，因此端粒酶已成為當(dāng)前腫瘤治療的靶點(diǎn)之一。
6 以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)篩選天然抗腫瘤藥物
DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的基本酶，廣泛分布于細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)DNA鏈的切割、轉(zhuǎn)移和再連接來(lái)改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在細(xì)胞代謝過(guò)程中起著極其重要的作用，如DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、DNA重組和有絲分裂等。抗癌藥物喜樹堿及其衍生物的作用靶點(diǎn)是真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，吖啶類化合物、鬼臼毒素類化合物、異黃酮類化合物、阿霉素等則作用于真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。
這些藥物可通過(guò)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA雙螺旋的一條或兩條鏈的斷裂從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。
7 結(jié)語(yǔ)
正確的研究方法和科學(xué)的思路在天然藥物抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究中起關(guān)鍵的作用，體內(nèi)動(dòng)物移植瘤實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法、應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法、端粒酶活性為作用靶點(diǎn)的篩選方法、以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)篩選天然抗腫瘤藥物、應(yīng)用調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路篩選方法、天然藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的篩選、天然藥物誘導(dǎo)細(xì)胞分化的篩選等方法，但都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，分析結(jié)果時(shí)要注意多種影響因素的相互作用。相信，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、分子藥理學(xué)及天然藥物提取和分離技術(shù)等的發(fā)展和成熟，天然藥物的抗腫瘤研究方法和臨床應(yīng)用將會(huì)有更大的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)
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腫瘤藥物范文第3篇
《上海醫(yī)藥》：李教授，請(qǐng)介紹一下腫瘤內(nèi)科正在從事的藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的相關(guān)情況。在腫瘤治療領(lǐng)域，您覺(jué)得未來(lái)幾年最有前景的是哪些治療領(lǐng)域的哪些藥物？
復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院始達(dá)Ⅰ期臨床研究中心是2011年9月成立的，以同時(shí)滿足中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）以及歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)估機(jī)構(gòu)（EMA）標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，致力推動(dòng)我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。目前正在開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共有7項(xiàng)，其中既有為全球頂級(jí)制藥公司進(jìn)行Ⅰ期階段研究的項(xiàng)目（如：拜耳公司國(guó)際多中心Bay86-9766、禮來(lái)公司Ramucirumab在晚期實(shí)體瘤患者中Ⅰ期試驗(yàn)項(xiàng)目等），也有為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先制藥集團(tuán)開(kāi)展的新藥研發(fā)（如：和記黃埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗(yàn)、先聲公司賽伐珠單抗以及正大天晴的小分子靶向藥物舒布替尼等），目前研究均相當(dāng)順利。近期還有禮來(lái)-施維雅、張江高科等多家公司提出了合作意向，相關(guān)的試驗(yàn)項(xiàng)目也正在洽談中。我們Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心目前每年接受10個(gè)左右的Ⅰ期臨床研究申請(qǐng)。
未來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展主要集中在幾個(gè)方向：一是對(duì)于少見(jiàn)惡性腫瘤治療的突破。ibrutinib最新獲準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療、Erivedge獲批用于治療基底細(xì)胞癌。這些癌腫往往都少見(jiàn)，既往雖有認(rèn)識(shí)但沒(méi)有成熟的治療方案，隨著腫瘤分子機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，新藥的發(fā)展有了新的生機(jī)。二是對(duì)于既往化療不敏感腫瘤引進(jìn)了新的治療藥物，療效獲得長(zhǎng)足提高。如晚期胰腺癌被認(rèn)為是癌腫之王幾乎沒(méi)有可以顯著提高生存的藥物，但白蛋白紫杉醇藥物的問(wèn)世為這部分患者帶來(lái)了福音；腎癌和惡性黑色素瘤既往教科書里都?xì)w為對(duì)化療不敏感的癌腫，長(zhǎng)期以來(lái)主要手段限于IL-12或是干擾素。隨著靶向藥物的問(wèn)世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是對(duì)于已經(jīng)具有成熟治療方案的常見(jiàn)惡性腫瘤基因分型的探索，進(jìn)一步細(xì)化不同基因分型的治療策略、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的目標(biāo)。如腸癌KRAS基因突變檢測(cè)于西妥昔單抗治療選擇的作用、肺癌中ALK陽(yáng)性患者能從克唑替尼（crizotinib）治療中獲益等。
未來(lái)藥物的研發(fā)前景也有幾個(gè)方面：包括對(duì)于新的分子靶向藥物的研發(fā)，如新的信號(hào)通路c-met抑制劑以及抗血管生成藥物的探索；對(duì)于新型細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)，如劑型上的改進(jìn)（脂質(zhì)體包裹、白蛋白結(jié)合或膠束型藥物等）減少不良反應(yīng)提高療效；以及對(duì)于靶向藥物與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合制劑的研發(fā)，如T-DM1等。
《上海醫(yī)藥》：您覺(jué)得目前從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要克服的最大困難是什么？
目前，中國(guó)雖然在藥物臨床研究方面已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但是距離國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)仍有很大差距。特別是Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)很少能夠得到國(guó)際上的藥政部門的承認(rèn)。因此，這已經(jīng)成為制約中國(guó)的企業(yè)開(kāi)發(fā)國(guó)際市場(chǎng)的關(guān)鍵因素，也成為目前從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要克服的最大困難。國(guó)內(nèi)所進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)因?yàn)榱鞒坦芾?、?shù)據(jù)采集等方面還不完全符合國(guó)際規(guī)范，很難成為國(guó)內(nèi)外藥物企業(yè)研發(fā)的理想支持?jǐn)?shù)據(jù)，要想真正在國(guó)際上推出“中國(guó)制造”的藥物步履維艱。
改變這種情況，需要擁有一個(gè)具有國(guó)際水準(zhǔn)、按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化操作的平臺(tái)。中國(guó)要想盡早研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子靶向藥物，必須聯(lián)合國(guó)際一流的抗腫瘤新藥臨床中心，通過(guò)國(guó)際合作，在國(guó)內(nèi)建立高標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤藥物臨床研究中心，同時(shí)在硬件（中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)保證）和軟件（學(xué)術(shù)帶頭人影響力及整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中CRA或CRO公司對(duì)質(zhì)量的監(jiān)控等）方面進(jìn)一步提高，為今后的工作邁出重要的一步。
《上海醫(yī)藥》：據(jù)了解中國(guó)很多臨床試驗(yàn)到最后不了了之，請(qǐng)問(wèn)您認(rèn)為在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，如何才能夠真正針對(duì)中國(guó)病人的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出可行的臨床試驗(yàn)？
中國(guó)患者普遍文化素質(zhì)較低，地域廣、分布散、不利于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控和管理，這可能是中國(guó)目前臨床試驗(yàn)最為普遍的問(wèn)題。但是，值得指出的是，我們的臨床研究質(zhì)量正在不斷地改善。
國(guó)外部分研究缺乏中國(guó)人群的樣本，中國(guó)人群基因庫(kù)數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致這些研究中發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)志物未必能適用于中國(guó)人群。我們也在不斷的完善自身的資料登記系統(tǒng)和隨訪系統(tǒng)，以期能更好的覆蓋人群，進(jìn)一步開(kāi)展生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床試驗(yàn)。
目前，在我們中心開(kāi)展的申辦方或是自主發(fā)起的臨床試驗(yàn)都會(huì)在開(kāi)展之前在ClinicalTrial.gov網(wǎng)上進(jìn)行項(xiàng)目登記，并聘請(qǐng)相應(yīng)的CRA或CRO公司對(duì)整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)程進(jìn)行稽查和質(zhì)控。除此之外，國(guó)內(nèi)學(xué)者目前也積極開(kāi)展國(guó)內(nèi)大型臨床研究中心之間的多學(xué)科、多中心合作，成立了例如C-TONG等國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)合作小組，各中心嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行團(tuán)隊(duì)合作，選擇符合中國(guó)人群特點(diǎn)的藥物開(kāi)展了一系列的研究。例如在肺癌領(lǐng)域，中國(guó)人群EGFR突變比率較高，對(duì)EGFR-TKI類小分子靶向藥物的敏感性明顯優(yōu)于歐美人群，易瑞沙在中國(guó)肺癌人群中展示出了完全區(qū)別于歐美先期臨床試驗(yàn)結(jié)果的優(yōu)勢(shì)。又如亞洲國(guó)家胃癌高發(fā)，晚期胃癌治療失敗患者人數(shù)眾多，往往在接受了多程化療后仍具有較好體力狀況期望接受后續(xù)治療，這一點(diǎn)區(qū)別于歐美高加索人群，我們根據(jù)自身特點(diǎn)開(kāi)展抗血管生成的小分子藥物研發(fā)，其中阿帕替尼被發(fā)現(xiàn)在晚期胃癌患者三線治療中具有優(yōu)勢(shì)，這一結(jié)果也發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊上。由此可見(jiàn)，只有結(jié)合中國(guó)患者特點(diǎn)、選擇合適的藥物、嚴(yán)格保證試驗(yàn)質(zhì)量，中國(guó)學(xué)者一樣可以拿出有力的數(shù)據(jù)與國(guó)外同行分享。
《上海醫(yī)藥》：請(qǐng)問(wèn)胃癌治療的研究進(jìn)展如何？（胃癌在中國(guó)高發(fā)，但歐美低發(fā)，因此可能不是歐美關(guān)注的重點(diǎn)，而研發(fā)能力較強(qiáng)的制藥公司基本集中在歐美，這是否會(huì)影響胃癌的研究進(jìn)程？）
在臨床研究及新藥研發(fā)方面，歐美國(guó)家對(duì)胃癌的關(guān)注度不如對(duì)結(jié)直腸癌高，新型的靶向治療藥物往往都是在腸癌中開(kāi)始研究后再轉(zhuǎn)到胃癌中去。但這也為我們追趕國(guó)際一流提供了機(jī)會(huì)，比如我們的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究，就證明了阿帕替尼，這個(gè)新型靶向治療藥物，能顯著提高二線治療失敗后晚期胃癌患者的總生存。這是我國(guó)也是世界上第一個(gè)被證實(shí)能延長(zhǎng)晚期胃癌患者生存的口服靶向治療藥物。
胃癌手術(shù)方面的進(jìn)展主要是愈來(lái)愈多的腫瘤學(xué)家（包括歐美），逐漸認(rèn)可了中日韓采用多年的D2根治術(shù)作為胃癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。輔助放化療自2001年在美國(guó)成為根治術(shù)后Ⅱ期以上患者的標(biāo)準(zhǔn)治療后，引起了尤其是亞洲國(guó)家的爭(zhēng)議，特別是在ACT-GC及CLASSIC研究證明術(shù)后輔助化療能顯著提高胃癌D2根治術(shù)后患者的生存后，輔助放療的適用范圍尚在進(jìn)一步研究中。姑息治療方面，常規(guī)化療方面的進(jìn)展較少，靶向藥物聯(lián)合化療的多項(xiàng)研究都得出了陰性結(jié)果。前述的阿帕替尼治療胃癌是目前姑息治療中的一個(gè)進(jìn)展。分子標(biāo)志物對(duì)化療療效預(yù)測(cè)方面的研究較多，但目前還沒(méi)有出現(xiàn)突破性的進(jìn)展，能用于指導(dǎo)方案選擇的標(biāo)志物極少，是一個(gè)研究方向。
《上海醫(yī)藥》：惡性腫瘤在我國(guó)的多學(xué)科綜合治療方面的現(xiàn)狀怎樣？
腫瘤藥物范文第4篇
細(xì)胞周期（cell cycle）是指正常連續(xù)分裂的細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)歷的連續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程，分為G1，S，G2和M期[1]，其中，G1，S，G2期為間期，M期為有絲分裂期。在G1期，細(xì)胞為遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸 (DNA，Deoxyribo-nucleic acid）的合成作準(zhǔn)備，S期為DNA復(fù)制期，G2期主要對(duì)DNA復(fù)制進(jìn)行必要的檢查及修復(fù)，保證DNA復(fù)制的準(zhǔn)確性，并為細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期作準(zhǔn)備。有絲分裂期又分為前、中、后和末期，以完成遺傳物質(zhì)到兩個(gè)子細(xì)胞中的均等分配，并使細(xì)胞一分為二。另外，G1期的細(xì)胞也可能處于一種靜息狀態(tài)，細(xì)胞不生長(zhǎng)，也不分化，稱之為G0期。
1細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制
細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心是一組蛋白激酶，它們各自在細(xì)胞周期內(nèi)的特定時(shí)間激活，通過(guò)對(duì)相應(yīng)底物的磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。
1.1周期素(Cyclins)
Cyclins是調(diào)控細(xì)胞周期的最基本成分，呈周期性表達(dá)和降解。據(jù)目前了解至少有15種Cyclin（A,B,C,D......T)[2]。Cyclins的表達(dá)和效力在細(xì)胞周期各個(gè)時(shí)相中發(fā)生快速改變，并迅速通過(guò)泛素化途徑降解，引導(dǎo)細(xì)胞周期始終朝一個(gè)方向發(fā)展。
1.2周期素依賴性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)
CDKs是一種絲氨酸\蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞周期的主要運(yùn)行者。目前發(fā)現(xiàn)CDK至少有12種[3]，有5種CDK(CDK1、2、3、4、6)在周期中發(fā)揮作用，它們需要Cyclins的激活和導(dǎo)向，并在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合形成復(fù)合物（CDK/cyclin復(fù)合物），構(gòu)成細(xì)胞周期的核心組件，并在細(xì)胞周期各時(shí)相對(duì)不同的底物蛋白進(jìn)行磷酸化，控制細(xì)胞周期運(yùn)行，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡。
1.3周期素依賴性激酶抑制蛋白（Cyclin-dependent kinases inhibitor,CKIs）
CKIs對(duì)CDK/cyclin復(fù)合物進(jìn)行調(diào)節(jié)，使周期素和周期素依賴性激酶分離，造成細(xì)胞周期停止。CKI有兩個(gè)家族，一類是INK4家族，包括P16ink4a，P15ink4b，P18ink4c，P19ink4d，特異作用于cyclinD。一類是cip/kip家族，包括P21cip，P27kip1和P57kip2，捆綁并抑制Cdk2/cyclinE和Cdk2/cyclinA復(fù)合物。
1.4細(xì)胞周期的調(diào)控
綜上，細(xì)胞周期運(yùn)行的核心機(jī)制是在一系列Cyclins周期性變化的調(diào)控下，相應(yīng)的CDK依次激活，驅(qū)使細(xì)胞通過(guò)G1、S和G2期，到達(dá)M期，細(xì)胞一分為二，實(shí)現(xiàn)與親代細(xì)胞高度一致的子代細(xì)胞復(fù)制。這一過(guò)程的順利完成取決于細(xì)胞周期是否被啟動(dòng)和能否正確運(yùn)行，達(dá)到忠實(shí)于親代的準(zhǔn)確復(fù)制，這是細(xì)胞周期調(diào)控的兩大生物學(xué)機(jī)制。
1.4.1細(xì)胞周期啟動(dòng)機(jī)制細(xì)胞周期能否啟動(dòng)進(jìn)行細(xì)胞增殖，主要調(diào)控點(diǎn)在G1期。在芽殖酵母中稱之為“起始點(diǎn)”（START），在人類細(xì)胞增殖中，稱之為“限制點(diǎn)”（restriction point）。不同的是，人類細(xì)胞通過(guò)該點(diǎn)進(jìn)入細(xì)胞周期，需要細(xì)胞外生長(zhǎng)因子的調(diào)控。缺乏相應(yīng)的生長(zhǎng)因子，細(xì)胞周期將停止運(yùn)行，有了生長(zhǎng)因子調(diào)控，細(xì)胞將通過(guò)兩條途徑驅(qū)使細(xì)胞通過(guò)限制點(diǎn)，進(jìn)入細(xì)胞周期，完成細(xì)胞增殖。一條途徑是通過(guò)CyclinD-Cdk4/6,另一條途徑是通過(guò)CyclinE/Cdk2，二者都是通過(guò)G1期的限速步驟，即CyclinD或CyclinE的過(guò)渡表達(dá)，均能縮短G1期時(shí)間或加速G1期進(jìn)行。
1.4.2細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制 為保證細(xì)胞周期的正常運(yùn)行，細(xì)胞將通過(guò)一系列的監(jiān)測(cè)點(diǎn)（G1/S期監(jiān)測(cè)點(diǎn)，S期監(jiān)測(cè)點(diǎn)，有絲分裂監(jiān)測(cè)點(diǎn)，紡錘體組裝監(jiān)測(cè)點(diǎn)）來(lái)管理周期事務(wù)[4]，它是細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，確保細(xì)胞周期過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有序精確進(jìn)行，如果細(xì)胞遭遇DNA損傷和功能失活時(shí)，監(jiān)測(cè)點(diǎn)調(diào)控機(jī)制具有優(yōu)先決定權(quán)，隨時(shí)讓細(xì)胞周期停止運(yùn)行。
2腫瘤與細(xì)胞周期
腫瘤是一類多基因疾病，細(xì)胞基因組完整性的改變是腫瘤發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。細(xì)胞周期的監(jiān)控機(jī)制是細(xì)胞基因組完整性的重要保證，如果監(jiān)控機(jī)制發(fā)生破壞，將導(dǎo)致細(xì)胞遺傳的不穩(wěn)定性，染色體發(fā)生重排，如基因缺失、擴(kuò)增和移位等，當(dāng)突變基因的累積破壞了細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，細(xì)胞將發(fā)生失控性生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致癌變。
3細(xì)胞周期與抗腫瘤藥物治療
3.1Cdk抑制劑
Cdk抑制劑與Cdk催化位點(diǎn)的三磷酸腺苷 (adenosine-triphosphate，ATP)口袋結(jié)合，改變Cdk的磷酸化激活，干擾Cyclins與Cdk的相互作用。
3.1.1黃酮類化合物FlavopiridolFlavopiridol為光譜Cdk抑制劑[5]，阻止細(xì)胞于G1/S期和G2/M期，同時(shí)延緩細(xì)胞通過(guò)S期，其阻滯細(xì)胞周期的機(jī)制涉及：（1）直接抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1；（2）減少CyclinD1 的表達(dá)。該化合物與紫杉醇、順鉑合用具有協(xié)同作用。臨床上對(duì)食管癌、肺癌有效。
3.1.2ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制劑UCN-01 UCN-01是胞菌素（Staurosporine）自然形成的衍生物，是多種激酶的非特異性抑制劑，阻滯細(xì)胞周期于G1和G2期[6]。該化合物可以增強(qiáng)DNA損傷劑如放射線、順鉑和絲裂霉素等引起的細(xì)胞死亡效應(yīng)，并通過(guò)泛素蛋白酶體依賴途徑抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F ( E2 factor) 的表達(dá)。
3.2細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)激酶（Checkpoint kinase,Chk）抑制劑
3.2.1渥曼青霉素：為磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositol-3kinase,PI-3K）的不可逆性抑制劑，能提高喜樹堿和γ-射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，其機(jī)制可能與抑制PI-3K相關(guān)激酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated protein）和DNA依賴性蛋白激酶有關(guān)。
3.2.2咖啡因：具有廣泛的細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)調(diào)控活性，其作用可能是通過(guò)抑制ATM激酶活性，使ATM-Chk1-Cdk1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被阻斷，影響細(xì)胞周期進(jìn)程，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)DNA損傷的敏感性。
3.3周期特異性藥物
此類藥物對(duì)細(xì)胞周期的不同時(shí)相具有選擇性作用，如抗癌藥甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等代謝藥物對(duì)S期細(xì)胞作用顯著，為S期特異性抗癌藥。長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、紫杉醇等作用于微管蛋白，阻止細(xì)胞有絲分裂，為M期特異性藥物[7]。
3.4周期非特異性藥物
此類藥物對(duì)細(xì)胞周期各時(shí)相及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。如烷化劑中的氮芥、環(huán)磷酰胺，抗癌抗生素中的阿霉素、柔紅霉素和絲裂霉素等。
4 結(jié)語(yǔ)
細(xì)胞周期是細(xì)胞分裂與增殖的連續(xù)而復(fù)雜的過(guò)程，研究細(xì)胞周期變化及其分子基礎(chǔ)的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)是細(xì)胞生物學(xué)的重要前沿。由于惡性腫瘤表現(xiàn)為細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)的失控，故與細(xì)胞周期密切相關(guān)。任何控制或阻斷細(xì)胞周期的因素對(duì)控制腫瘤細(xì)胞的增殖及治療腫瘤均有重要意義。隨著分子生物學(xué)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的新抗癌藥將會(huì)被不斷發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，相信這方面的研究將在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。
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腫瘤藥物范文第5篇
關(guān)鍵詞 鉑類藥物 腫瘤 化療
中圖分類號(hào)：R979.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2013）23-0010-05
鉑類藥物是20世紀(jì)60年代開(kāi)始開(kāi)發(fā)的一類抗癌藥物[1]。與烷化劑、抗癌抗生素和激素一樣，鉑類藥物也屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。鉑類藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡、產(chǎn)生抗癌效果。自1978年順鉑（cisplatin）上市以來(lái)，許多新型鉑類藥物相繼問(wèn)世，為抗癌治療提供了新的選擇。經(jīng)過(guò)將近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，鉑類藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制、廣泛的抗癌譜而成為抗癌藥物研究的熱點(diǎn)之一。順鉑和卡鉑（carboplatin）是目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，被廣泛用于治療非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和頭頸部腫瘤等常見(jiàn)惡性腫瘤。隨著藥物表觀基因組學(xué)（pharmacoepigenomics）的發(fā)展，對(duì)新的分子標(biāo)志物的探索將為未來(lái)降低癌癥患者對(duì)鉑類藥物的耐藥性以及增強(qiáng)療效、提高生存率提供新的契機(jī)。
1 聯(lián)合用藥在治療常見(jiàn)腫瘤中的應(yīng)用
1.1 聯(lián)合治療NSCLC
NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌病理類型，約占全部肺癌的80%～85%。貝伐珠單抗（bevacizumab）通過(guò)選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）結(jié)合阻斷VEGF的生物活性，進(jìn)而抑制血管增殖。Du等[2]報(bào)告，在一項(xiàng)治療NSCLC患者惡性胸腔積液的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗300 mg聯(lián)合順鉑30 mg能較單用順鉑30 mg更有效地降低積液中的VEGF和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）含量，而兩組3～4級(jí)不良事件的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，推測(cè)胸腔積液中的VEGF水平可能可作為貝伐珠單抗治療的預(yù)后標(biāo)志。Urata等[3]在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中使用S-1聯(lián)合卡鉑和貝伐珠單抗治療48例NSCLC患者，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate， ORR）為54.2%（95% CI： 39.2%～68.6%）、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival， PFS）為6.8個(gè)月（95% CI： 4.3～8.2個(gè)月），≥3級(jí)的毒性主要為血液毒性。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（“JO19907”試驗(yàn)）發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期NSCLC患者（121例）可較單用卡鉑和紫杉醇（59例）顯著提高ORR（分別為60.7%和31.0%， P=0.001 3），且治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)新的嚴(yán)重副作用[4]。
與貝伐珠單抗類似，莫特塞尼（motesanib）亦具有抗VEGF受體-1，VEGF受體-2，VEGF受體-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）和Kit的作用。Blumenschein等[5]通過(guò)一項(xiàng)Ⅱ期多中心、對(duì)照試驗(yàn)比較了莫特塞尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非鱗癌NSCLC的療效和耐受性，發(fā)現(xiàn)兩治療組的療效相當(dāng)，但在莫特塞尼組中出現(xiàn)了較高的毒性反應(yīng)，盡管毒性反應(yīng)仍在可控范圍內(nèi)。厄洛替尼（erlotinib）通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）信號(hào)途徑產(chǎn)生抗腫瘤增殖和侵襲作用。Chen等[6]評(píng)估了國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼治療NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)（“CTONG-0802”試驗(yàn)）中EGFR突變陽(yáng)性患者的生存質(zhì)量后發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼在延長(zhǎng)PFS、改善生存質(zhì)量方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡鉑。
紫杉烷類藥物因具有抗微管作用而成為鉑類藥物治療NSCLC的常用配伍藥物。Xie等[7]的研究表明，樂(lè)鉑（lobaplatin）單用或聯(lián)合抗微管藥物（特別是多西他賽）的抗NSCLC活性較順鉑或卡鉑高。最近完成的一項(xiàng)治療NSCLC的6國(guó)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“CA031”試驗(yàn)）表明，與紫杉醇（paclitaxel）聯(lián)合卡鉑相比，130 nm白蛋白-紫杉醇顆粒（130 nm albumin-bound paclitaxel particles）聯(lián)合卡鉑治療可以顯著提高ORR（分別為35%和27%）、延長(zhǎng)中位PFS（分別為6.9和5.6個(gè)月， HR=0.845）和中位總生存期（overall survival， OS）（分別為16.7和15.9個(gè)月， HR=0.930）[8]。
抗葉酸代謝藥物培美曲賽（pemetrexed）聯(lián)合順鉑或卡鉑作為ⅢB～Ⅳ期NSCLC的一線治療方案最近已在德國(guó)獲得批準(zhǔn)。Schuette等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑治療能夠達(dá)到較理想的目標(biāo)。培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)也正在法國(guó)進(jìn)行[10]。
1.2 聯(lián)合治療婦科腫瘤
1.2.1 治療乳腺癌
乳腺癌、特別是已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌對(duì)蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物不敏感。Deng等[11]進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)價(jià)了樂(lè)鉑35 mg/m2聯(lián)合培美曲賽500 mg/m2治療對(duì)蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，結(jié)果顯示部分緩解率為15.8%（3/19）、中位OS為10.3個(gè)月，但因各種毒性反應(yīng)率高，藥物劑量有待調(diào)整。三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2）均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%，預(yù)后差[12]。近期美國(guó)一項(xiàng)回顧性分析表明，順鉑聯(lián)合多西他賽延長(zhǎng)局部進(jìn)展TNBC患者PFS和OS的作用優(yōu)于卡鉑[13]。
1.2.2 治療宮頸癌
宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的第二大癌癥死因，65歲以上婦女的宮頸癌發(fā)病率為0.69%～1.38%[14]，順鉑被推薦用于治療復(fù)發(fā)的宮頸癌已有30年歷史[15]，順鉑聯(lián)合紫杉醇一直是治療進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的一線化療方案。來(lái)自如婦科腫瘤組織（Gynecologic Oncology Group）、日本臨床腫瘤組織（Japanese Clinical Oncology Group）等國(guó)際協(xié)作組織的數(shù)據(jù)顯示，順鉑聯(lián)合紫杉醇仍然是目前治療進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的最優(yōu)方案，而卡鉑可能是未來(lái)替代順鉑治療宮頸癌的理想藥物[16]。
1.2.3 治療卵巢癌
p53突變和Akt活化導(dǎo)致的對(duì)鉑類藥物的耐藥現(xiàn)象在治療卵巢癌時(shí)很常見(jiàn)，提高卵巢癌細(xì)胞的敏感性及尋找新的聯(lián)合治療方案是當(dāng)務(wù)之急。Kobayashi等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，p53再激活并誘導(dǎo)大規(guī)模細(xì)胞凋亡-1（p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1）可以增加p53突變的耐藥性卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑化療的敏感性，這可能是通過(guò)增加磷酸化p53的含量和下調(diào)Akt的表達(dá)、進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。類似地，韓國(guó)研究人員通過(guò)使用鹽霉素（salinomycin）抑制蛋白激酶B即Akt/轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)分子而成功地使耐順鉑卵巢癌細(xì)胞（A2780cis）發(fā)生了凋亡[18]。這些研究為解決卵巢癌耐藥問(wèn)題提供了新的思路和方法。
1.3 聯(lián)合治療其他腫瘤
1.3.1 治療胃癌
順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（fluorouracil）是治療晚期胃腺癌的常用方案。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和多西他賽（DCF方案）的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，該方案的療效更好，但血液毒性也大大增加。Alici等[19]使用低劑量DCF方案治療120例轉(zhuǎn)移性胃癌獲得了較好的療效：4例達(dá)到完全緩解、36例達(dá)到部分緩解，ORR為56.6%；中位到疾病進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月（95% CI： 6～7.9個(gè)月），中位OS為15個(gè)月（95% CI： 13.7～16.2個(gè)月）；3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為20%（24/120）。索拉非尼（sorafenib）通過(guò)抑制VEGF受體和PDGFR等多種受體的酪氨酸激酶產(chǎn)生抗血管生成作用。近期完成的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（“ECOG 5203”試驗(yàn)）探索了索拉非尼聯(lián)合順鉑和多西他賽治療轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌和胃食管交界處腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)有41%（18/44）的患者達(dá)到部分緩解，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月[20]。雖然有64%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)白細(xì)胞減少，但該聯(lián)合方案的療效和耐受性值得進(jìn)一步探索。
1.3.2 治療結(jié)腸直腸癌
結(jié)腸直腸癌在確診時(shí)有20%～25%的患者已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[21]。奧沙利鉑是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類藥物，其聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸（leucovorin）（FOLFOX方案）是治療結(jié)腸癌的常用方案。日本的一項(xiàng)回顧性研究和歐洲的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均表明，F(xiàn)OLFOX方案可以有效治療結(jié)腸直腸癌[22]。Shogbon等[23]最近報(bào)告了1例因使用FOLFOX方案化療導(dǎo)致結(jié)腸癌患者隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia）的罕見(jiàn)病例，該不良事件應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。
1.3.3 治療頭頸部腫瘤
近10年來(lái)頭頸部腫瘤的發(fā)病率有所上升，其病理類型以鱗癌為主。2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合順鉑（卡鉑）和氟尿嘧啶作為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的一線治療方案。Cohen等[24]使用歐盟批準(zhǔn)的西妥昔單抗對(duì)此方案進(jìn)行驗(yàn)證，獲得了較好的療效。Huang等[25]比較了西妥昔單抗聯(lián)合放療與鉑類藥物聯(lián)合放療治療頭頸部腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn)這兩方案在改善2年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面沒(méi)有差異，但鉑類藥物聯(lián)合放療可顯著延長(zhǎng)≤65歲患者的2年生存率（分別為83%和58%， P=0.001）。西妥昔單抗聯(lián)合放療可能是治療老年頭頸部腫瘤的合理替代方案。日本的一項(xiàng)使用鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗治療33例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也取得了較好療效（中位PFS為4.1個(gè)月，OS為14.1個(gè)月，疾病控制率為88%），但97%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)不良事件，提示需對(duì)此方案進(jìn)行進(jìn)一步研究以降低毒性[26]。
2 聯(lián)合分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)在腫瘤治療中的應(yīng)用
藥物表觀基因組學(xué)是指基于表觀遺傳學(xué)的機(jī)制來(lái)研究藥物基因組學(xué)對(duì)藥物反應(yīng)性的調(diào)節(jié)，對(duì)探究耐鉑類藥物機(jī)制和增強(qiáng)鉑類藥物的抗癌效果意義重大。近年來(lái)的研究表明，許多分子生物學(xué)標(biāo)志物參與了鉑類藥物的抗癌作用過(guò)程。
1）核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組-1（excision repair cross-complmenting group-1， ERCC1） ERCC1是核苷酸減切修復(fù)（nucleotide excision repair）途徑的關(guān)鍵因子，與對(duì)鉑類藥物抵抗有很強(qiáng)的相關(guān)性[27-29]，即ERCC1表達(dá)水平的高低與鉑類藥物的抗癌療效和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。近期Lu等[30]的研究對(duì)此理論提出了挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)直腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更低的ERCC1以及乳腺和卵巢癌易感基因-1（breast and ovarian cancer susceptibility-1， BRCA1）mRNA水平，推測(cè)ERCC1和BRCA1的低表達(dá)可作為直腸癌不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。
2）BRCA1 BRCA1涉及多種DNA修復(fù)途徑，完整的BRCA1路徑對(duì)于修復(fù)DNA交叉鏈接和斷裂起著重要作用，而該路徑受損則常意味著DNA修復(fù)能力下降、對(duì)順鉑治療敏感[31]。一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（“GOG-172”試驗(yàn)）研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈內(nèi)給藥和腹腔內(nèi)給藥治療Ⅲ期卵巢上皮癌的療效，發(fā)現(xiàn)在BRCA1表達(dá)正常組，兩種給藥途徑的中位OS沒(méi)有差異（分別為50和58個(gè)月， P=0.818）。但在BRCA1表達(dá)異常組，兩種給藥途徑的中位OS差異明顯（分別為47和84個(gè)月， P=0.000 2）[32]，這可能與BRCA1的低表達(dá)增強(qiáng)了卵巢上皮癌對(duì)順鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)給藥的敏感性有關(guān)。
除ERCC1和BRCA1外，一些其他分子生物學(xué)標(biāo)志物如胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3 （insulin-like growth factor binding protein-3）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase）、跨膜蛋白158（transmembrane protein 158）和細(xì)絲結(jié)合LIM蛋白-1（filamin-binding LIM protein-1）與鉑類藥物抗癌效果間的關(guān)系也在研究中，未來(lái)有望對(duì)腫瘤患者實(shí)現(xiàn)更有效的個(gè)體化治療。
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