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經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第1篇

2012年，他的研究被《科技日報》列為一周（8月27日―9月2日）國際要聞報道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究發(fā)表在影響因子高達(dá)25.9的《細(xì)胞―干細(xì)胞》上；2012年，美國Yale大學(xué)干細(xì)胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上為他的研究撰寫的評論指出：“本研究極大地擴(kuò)展了目前我們對于干細(xì)胞自我更新和分化的分子機(jī)制的知識，為深入理解染色質(zhì)修飾機(jī)制及其在胚胎干細(xì)胞自我更新和分化中的調(diào)控機(jī)理提供了重要的線索，并為今后進(jìn)行新的、令人激動的進(jìn)一步研究鋪平了道路?！?/p>

2012年，他是閃耀表觀遺傳學(xué)的新星，他是李相芝。

一項成果引來關(guān)注

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）指的是在不改變基因的核苷酸序列的基礎(chǔ)上，可以通過基因修飾，蛋白質(zhì)修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響遺傳基因的調(diào)節(jié)，并且通過細(xì)胞分裂和增殖周期而遺傳的新興學(xué)科。表觀遺傳修飾通過DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、以及非編碼RNA等調(diào)控方式來實現(xiàn)對基因表達(dá)的控制，在正常的細(xì)胞增殖、分化、干細(xì)胞維持自我更新、定向分化、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生、發(fā)展、機(jī)體正常代謝調(diào)節(jié)等過程中，起著非常關(guān)鍵的作用。因此，深入研究表觀遺傳學(xué)，對于維持正常機(jī)體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療和預(yù)防都具有重要的指導(dǎo)和實踐意義。

2012年，李相芝教授的一項研究成果受到人們的廣泛關(guān)注，使這位在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域默默耕耘十幾年的科學(xué)家從幕后實驗室走了出來，成為世人矚目的焦點，盛贊之下，他卻依然默默無聞的進(jìn)行著自己喜愛的科學(xué)研究，波瀾不驚。

這一年，李相芝教授與美國密歇根大學(xué)竇亞麗教授合作，系統(tǒng)研究了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF對于胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的分子機(jī)制。研究表明MYST家族組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶MOF是胚胎干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控因子。盡管以往的研究表明組蛋白乙?；诰S持胚胎干細(xì)胞多能性中起著重要作用，但其調(diào)控機(jī)制仍然知之甚少。研究表明MOF作為干細(xì)胞多能性的關(guān)鍵調(diào)控因子Nanog的共激活因子介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄激活功能，維持干細(xì)胞多能性相關(guān)基因以及主要的分化、發(fā)育調(diào)控基因的表達(dá)。MOF不僅具有維持胚胎干細(xì)胞的自我更新的能力，也就是自我復(fù)制更多胚胎干細(xì)胞的能力；同時還確保胚胎干細(xì)胞的多能性，即胚胎干細(xì)胞正確的分化為體內(nèi)各種組織細(xì)胞的能力。

李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls轉(zhuǎn)基因小鼠，基因敲除小鼠闡明組蛋白修飾對基因表達(dá)調(diào)控的影響；明確組蛋白修飾調(diào)控在白血病，乳腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用；并發(fā)現(xiàn)新的組蛋白修飾因子，探明組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用的分子機(jī)制，鑒定一些具有潛在臨床應(yīng)用價值的腫瘤診斷及治療的新的分子靶標(biāo)；發(fā)現(xiàn)針對乳腺癌、白血病等腫瘤的有效治療靶點。為乳腺癌和白血病等腫瘤的預(yù)防、診斷、治療提供分子標(biāo)志及藥物靶標(biāo)。

一種堅持令人佩服

然而，眾所周知，科研工作是一項長期且艱苦的腦力勞動，沒有人能夠隨隨便便成功，每一個成功者的背后，都有著數(shù)不清的汗水和淚水。

在這項成果發(fā)表之前，李相芝教授從在日本千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院/理化學(xué)研究所免疫與過敏研究中心（RIKEN?RCAI）跟隨著名的表觀遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)家古關(guān)明彥攻讀博士學(xué)位開始，取得博士學(xué)位之后在美國密歇根大學(xué)病理系跟隨著名的表觀遺傳學(xué)家YaliDou教授做博士后研究，到現(xiàn)在十多年間，他一直從事著干細(xì)胞、個體發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究，在表觀遺傳學(xué)調(diào)控研究方面撒下了辛勤的汗水，積累著豐富經(jīng)驗的同時也取得了豐碩成果。

近5年來，李相芝教授已在國際權(quán)威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上發(fā)表十余篇高學(xué)術(shù)水平SCI論文，被引用200余次，尤其分別發(fā)表在國際頂級期刊CellStemCel及MolecularCel上的論文受到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注和專家高度評價。

2011年8月，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院從美國密歇根大學(xué)引進(jìn)李相芝博士為齊魯青年學(xué)者特聘教授。在談到自己在山東大學(xué)工作的情況時，李相芝教授說在山大的一年多時間里，無論是學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)還是醫(yī)學(xué)院、細(xì)胞生物學(xué)研究所的領(lǐng)導(dǎo)都給了他很大的幫助和自由的學(xué)術(shù)空間。他們“不會過多地限制我該做什么，不會特別看重我是否能在短期內(nèi)出成果，剛開始我主要是將大量精力放在建設(shè)實驗室，培養(yǎng)研究生基本技能，和本科、研究生及留學(xué)生教學(xué)等方面；同時抽時間憑興趣做一些實驗，雖然取得的成果有限，但過得很充實、很有意義?！?/p>

正是這種寬松的環(huán)境令李相芝教授的科研工作有了突破性進(jìn)展，也正是這種學(xué)術(shù)氛圍，讓李相芝教授能發(fā)現(xiàn)令干細(xì)胞保持“干性”的關(guān)鍵蛋白，也正是這一關(guān)鍵蛋白對干細(xì)胞治療疾病的潛力的發(fā)揮至關(guān)重要。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第2篇

表觀遺傳學(xué)（epigenetics)是與遺傳學(xué)（genetic)相對應(yīng)的概念，是對經(jīng)典遺傳學(xué)的有益補(bǔ)充；其認(rèn)為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調(diào)控，這種機(jī)制即“表觀遺傳學(xué)”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學(xué)家們對這種“獲得性遺傳”的進(jìn)一步認(rèn)識，才成為生命科學(xué)界最熱門的研究之一。因此,研究者們轉(zhuǎn)換思維，從表觀遺傳學(xué)角度對AD發(fā)病及治療進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了一系列表觀修飾的關(guān)鍵酶類，以及對這些酶類發(fā)揮影響的藥物，從而為AD藥物研發(fā)提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學(xué)治療研究綜述如下。

1阿爾茨海默病（AD)概況

阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它是最常見的癡呆類型，西方國家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涵蓋了遺傳和環(huán)境的危險因素，涉及成千上萬個基因表達(dá)的改變，以及多種信號途徑的上調(diào)，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過度磷酸化、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝、血管因素及細(xì)胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)元內(nèi)異常物質(zhì)沉積以及選擇性腦神經(jīng)細(xì)胞死亡，使大腦受累區(qū)域廣泛萎縮，導(dǎo)致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴(yán)重者可影響工作及社會生活。受累區(qū)域常會出現(xiàn)A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過度磷酸化等。疾病逐漸進(jìn)展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進(jìn)展的治療手段。

在AD中，涉及神經(jīng)元退行性改變的基因達(dá)200余個,越來越多的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在沒有基因序列改變的情況下，某些機(jī)制也可以決定致病基因何時或怎樣表達(dá)，最終導(dǎo)致AD發(fā)病。因此，AD基因組并不能完全解釋發(fā)病機(jī)制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導(dǎo)致家族性早發(fā)型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數(shù)（約95%)AD均為晚發(fā)型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發(fā)型。因此可以推斷，表觀遺傳現(xiàn)象或環(huán)境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發(fā)病而另一些不發(fā)?。欢?，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無實質(zhì)上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學(xué)上存在顯著差異。

大量研究數(shù)據(jù)證實，基因-環(huán)境相互作用在AD的病理生理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用營養(yǎng)物質(zhì)、毒素、環(huán)境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要分兩大類：①基因選擇性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙酰化等修飾；②基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調(diào)節(jié)，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學(xué)范疇。

2表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)的涵義即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型?；緳C(jī)制即：通過多種基因修飾，影響基因轉(zhuǎn)錄和（或）表達(dá)，從而參與調(diào)控機(jī)體的生長、發(fā)育、衰老及病理過程。至此，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)極大豐富了傳統(tǒng)遺傳學(xué)的內(nèi)容，使人們認(rèn)識到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學(xué)信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)是可逆的，這就為許多疾病的治療開創(chuàng)了樂觀的前景。

2.1組蛋白修飾

組蛋白在DNA組裝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，利用核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學(xué)信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點,這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對基因特異性表達(dá)的調(diào)控，是其表觀遺傳學(xué)的重要標(biāo)志。正常機(jī)體內(nèi)，組蛋白修飾保持著可逆的動態(tài)平衡。一般而言,組蛋白乙?；窃诮M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉(zhuǎn)移乙?；浇M蛋白N-末端的賴氨酸殘基上；由于乙酰化中和了組蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關(guān)DNA帶負(fù)電荷磷酸基團(tuán)之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質(zhì)構(gòu)象的放寬有助于轉(zhuǎn)錄因子向靶基因片段聚集并利于轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行。而去乙?；瘎t是組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs)將乙?；鶑囊阴；M蛋白轉(zhuǎn)移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質(zhì)狀態(tài)，從而使基因轉(zhuǎn)錄下降或沉默。

2.2DNA甲基化

DNA甲基化較組蛋白修飾更進(jìn)一步，是表觀遺傳學(xué)的又一重要機(jī)制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點。在人類基因組中，CpG以兩種形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區(qū)域，稱之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動子區(qū)（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態(tài)。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達(dá)抑制,而低甲基化的基因可增強(qiáng)基因表達(dá)或過表達(dá)。

2.3非編碼RNA

表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細(xì)胞周期的沉默rRNA基因的一部分。

miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個核苷酸，來源于機(jī)體自身基因即細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中較大的RNA前體，有自己的啟動子和調(diào)控元件。人類基因組中有約700?800個miRNA。這些小分子RNA在轉(zhuǎn)錄后通過綁定靶mRNA,從而抑制轉(zhuǎn)錄或誘導(dǎo)mRNA分裂降解。大多數(shù)miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調(diào)控機(jī)體中30%?50%的蛋白質(zhì)編碼基因。siRNA長短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區(qū)別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導(dǎo)入或感染誘導(dǎo)產(chǎn)生。

重復(fù)rRNA基因的復(fù)制為真核生物核糖體提供了初始活性位點，在基因表達(dá)中是蛋白質(zhì)合成的熱點區(qū)。不同細(xì)胞類型可表現(xiàn)不同的活性rRNA比率,提示隨著細(xì)胞發(fā)育分化，rRNA基因拷貝數(shù)比例會發(fā)生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學(xué)方式在這個過程中發(fā)揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動態(tài)平衡。

2.4染色質(zhì)重塑、基因印記和X染色體失活

染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling)指基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組等過程中，核小置和結(jié)構(gòu)及其中的組蛋白發(fā)生變化，引起染色質(zhì)改變的過程；主要機(jī)制即致密的染色質(zhì)發(fā)生解壓縮，暴露基因轉(zhuǎn)錄啟動子區(qū)中的特定結(jié)合位點，使轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結(jié)合?；蛴∮?geneticimprinting)指來自親本的等位基因在發(fā)育過程中產(chǎn)生特異性的加工修飾，導(dǎo)致子代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達(dá)方式，即一個等位基因有表達(dá)活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動物細(xì)胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象,即X染色體被包裝成異染色質(zhì)，進(jìn)而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產(chǎn)生兩倍的基因產(chǎn)物。

3AD的表觀遺傳學(xué)3.1組蛋白修飾

研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關(guān)鍵步驟，可使AD海馬神經(jīng)元呈過磷酸化狀態(tài)。對APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進(jìn)行條件恐懼訓(xùn)練,結(jié)果顯示前者乙?；疕4較野生小鼠組降低50%;之后對突變組進(jìn)行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙?；疕4水平出現(xiàn)了上升。在一項皮層神經(jīng)元培養(yǎng)模型研究中，APP過度表達(dá)則可導(dǎo)致H3和H4乙?；档?，以及c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經(jīng)元中激活記憶相關(guān)基因，形成長期記憶的關(guān)鍵蛋白?？傊?，盡管在AD患者、AD動物模型及AD培養(yǎng)模型中，都出現(xiàn)了組蛋白修飾,但這個過程是極其復(fù)雜的,特異性位點會因功能狀態(tài)不同而出現(xiàn)組蛋白乙酰化增加或減少。

3.2DNA甲基化

3.2.1相關(guān)基因的甲基化研究顯示，盡管很難判

斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個甲基化的AD特異性基因表現(xiàn)出了顯著的“表觀偏移”；同時研究還發(fā)現(xiàn)，在DNMT1啟動子內(nèi)一些CpG位點也表現(xiàn)出年齡相關(guān)的表觀偏移。研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機(jī)制顯著關(guān)聯(lián)。例如，人類及動物模型葉酸缺乏將導(dǎo)致基因組整體低甲基化，而補(bǔ)充葉酸則可部分逆轉(zhuǎn)甲基化程度。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，衰老及AD人群中都出現(xiàn)了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。

目前已知的AD相關(guān)基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關(guān)受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調(diào)控的CpG甲基化位點。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發(fā)生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏?。≒ick’sdisease)患者樣本則沒有這種變化。實驗發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達(dá)增強(qiáng)，可通過補(bǔ)充SAM而恢復(fù)正常。同樣，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，給予APP過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調(diào)PS1和BACE的表達(dá)，以及促進(jìn)A的沉積和出現(xiàn)認(rèn)知障礙。在LOAD尸檢標(biāo)本中，研究者發(fā)現(xiàn)了著名的“年齡依賴的表觀遺傳學(xué)漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對CpG島異常的表觀遺傳學(xué)控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學(xué)漂移”可能是LOAD個體易感的重要機(jī)制。

3.2.2Tau蛋白相關(guān)的甲基化Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合，具有誘導(dǎo)與促進(jìn)微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩(wěn)定的功能。對記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能，還會因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構(gòu)象，使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損或神經(jīng)元丟失。

人體在正常條件下，Tau蛋白啟動子的AP2結(jié)合位點是非甲基化的，但SP1和GCF結(jié)合位點則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉(zhuǎn)錄激活位點甲基化程度升高,GCF作為啟動子抑制位點則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達(dá)是下調(diào)的。尤其在額葉及海馬區(qū)域，正常Tau蛋白也出現(xiàn)了年齡相關(guān)的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結(jié)果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對培養(yǎng)的神經(jīng)元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導(dǎo)致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉(zhuǎn)這個過程?？傊?，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素；而其中磷酸化相關(guān)酶類的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。

3.2.3異常的細(xì)胞周期和神經(jīng)元凋亡研究證實,細(xì)胞周期異常和神經(jīng)元凋亡是AD神經(jīng)退行性變的常見機(jī)制。AD神經(jīng)元中細(xì)胞周期及凋亡途徑關(guān)鍵因子受DNA甲基化影響并發(fā)生上調(diào)。包括細(xì)胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關(guān)基因的低甲基化使細(xì)胞進(jìn)入異常細(xì)胞周期。同樣,高Hcy可使培養(yǎng)神經(jīng)元凋亡，也間接證實了低甲基化導(dǎo)致異常細(xì)胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細(xì)胞凋亡的效果。

3.3A與miRNA

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調(diào)節(jié)APP的表達(dá)、APP處理、A聚積以及BACE1的表達(dá)，從而導(dǎo)致A毒性改變或影響神經(jīng)再生。因而,miRNA失調(diào)可使APP表達(dá)及處理過程發(fā)生改變，最終引起神經(jīng)元存活率和神經(jīng)再生程度的改變。針對全球AD人群和正常老年人群的對比研究發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關(guān)miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩(wěn)，提示miRNA影響APP表達(dá)是通過抑制轉(zhuǎn)錄而不是促進(jìn)APPmRNA的裂解；同時，在AD皮層中miRNA-106b出現(xiàn)顯著下降。具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.4AD與一碳代謝

葉酸代謝又稱為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關(guān))，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動物，其AD相關(guān)基因在腦組織中發(fā)生了表觀遺傳學(xué)修飾。SAM作為甲基化過程最重要的甲基來源，其產(chǎn)生及循環(huán)依賴于甲硫氨酸循環(huán)的正常進(jìn)行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現(xiàn)顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時，維生素B12缺乏可使SAM產(chǎn)生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊列研究表明，高Hcy與AD高風(fēng)險顯著相關(guān)，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風(fēng)險。葉酸缺乏導(dǎo)致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調(diào)節(jié)DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy可通過抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導(dǎo)致Tau蛋白過磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關(guān)鍵機(jī)制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導(dǎo)致AD相關(guān)基因啟動子的表觀遺傳修飾（CpG區(qū)域甲基化狀態(tài)的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過度表達(dá)（低甲基化)，最終發(fā)生AD。

4表觀遺傳學(xué)在AD診療中的應(yīng)用研究

近年來，隨著表觀遺傳學(xué)在AD研究中的不斷進(jìn)步，研究者已逐漸將其應(yīng)用于AD的診斷及治療中，盡管多數(shù)還處于臨床前試驗階段，但表觀遺傳學(xué)應(yīng)用于AD臨床的前景是樂觀并值得期待的。

4.1表觀遺傳學(xué)診斷手段

利用亞硫酸氫鈉進(jìn)行甲基化測序是檢測DNA甲基化的金標(biāo)準(zhǔn)。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經(jīng)過亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，而5-mC則不發(fā)生轉(zhuǎn)換，因此在經(jīng)過PCR擴(kuò)增和DNA測序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結(jié)合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對AD相關(guān)基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應(yīng)用甲基化測序，用于對比分析AD中基因甲基化的真實狀態(tài)。

實時基因成像（real-timegeneticimaging)技術(shù)是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術(shù)避免了尸檢或動物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調(diào)控檢測。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術(shù)可掃描到特定的蛋白，將來可使我們能夠?qū)崿F(xiàn)對基因表達(dá)變化的可視化實時檢測，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責(zé)任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學(xué)診斷和治療提供新的手段[39]。

此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發(fā)病，同時還發(fā)現(xiàn)FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個新的潛在的AD生物標(biāo)志物（biomarker),繼而用于AD的預(yù)測或診斷。然而，由于一些AD相關(guān)蛋白或酶類在外周血中易降解，穩(wěn)定的miRNA檢測已成為反映疾病的重要手段。由于大多數(shù)AD患者外周血單核細(xì)胞中存在各種miRNA的表達(dá)上調(diào)（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達(dá)相對應(yīng)，提示通過測定血漿及血單核細(xì)胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評估的重要方法。

4.2AD的表觀遺傳學(xué)治療

表觀遺傳學(xué)對研究AD的發(fā)病機(jī)制和病程轉(zhuǎn)歸,以及研發(fā)新的藥物等方面開拓了廣闊的空間。表觀遺傳學(xué)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，可充當(dāng)基因轉(zhuǎn)錄或表達(dá)的“開關(guān)”，通過不同的基因修飾及調(diào)控基因表觀修飾相關(guān)酶類的活性，繼而達(dá)到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學(xué)改變的“可逆性”，使與之相關(guān)藥物的研發(fā)成為AD治療研究的新方向和重點。

4.2.1HDACIs近年來，科學(xué)家們研發(fā)了多種新的HDACIs。根據(jù)化學(xué)形態(tài)主要分為4類：①短鏈脂肪酸類：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環(huán)氧酮類：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。

目前FDA批準(zhǔn)上市的是SAHA,-種治療T細(xì)胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙?；?，同時還可提高認(rèn)知。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VPA具有抗驚厥和穩(wěn)定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙酰化改變有關(guān)；VPA還可以通過抑制GSK-3#介導(dǎo)的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產(chǎn)生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認(rèn)知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過降低GSD-3#來降低AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，從而恢復(fù)記憶并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙?；腶微管蛋白。Fischer等也研究發(fā)現(xiàn)，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過不同的表觀遺傳機(jī)制影響Ap沉積和Tau蛋白過磷酸化，并可改善學(xué)習(xí)和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達(dá)，減輕大腦中的A肽斑塊負(fù)擔(dān)；研究還證實，HDACI治療還可誘導(dǎo)樹突發(fā)芽，增加突觸數(shù)量，以及恢復(fù)學(xué)習(xí)行為和形成長期記憶。Zhang等報道，口服HDACIMS-275可改善神經(jīng)炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過調(diào)節(jié)HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.

HDACIs可選擇性抑制HDACs,導(dǎo)致組蛋白乙?；缴撸謴?fù)AD模型動物中組蛋白乙?；郊疤岣邔W(xué)習(xí)和記憶能力。例如：Guan等發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦內(nèi)HDAC2過表達(dá)時，小鼠海馬神經(jīng)元樹突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區(qū)LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進(jìn)小鼠神經(jīng)元樹突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶減退狀態(tài)。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點之一，可能使腦神經(jīng)元內(nèi)合成新的蛋白以改善或恢復(fù)AD患者記憶。除此之外,HDACIs對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)具有特異效應(yīng),可以在上調(diào)靶基因表達(dá)的同時下調(diào)其他基因;這種基因特異性常通過轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控，后者可以識別特定啟動子和增強(qiáng)子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉(zhuǎn)表觀遺傳改變。同時，應(yīng)用HDACIs治療AD還應(yīng)當(dāng)考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項研究研發(fā)了一種可進(jìn)入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類）EVP-0334,目前已進(jìn)入I期臨床試驗用于AD治療。

眾所周知，AD大腦受累的主要區(qū)域為內(nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比,AD患者皮質(zhì)中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發(fā)生相互作用；其中HDAC6具有獨(dú)立的微管蛋白脫乙?；傅幕钚?。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過結(jié)合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導(dǎo)致微管蛋白乙?；黾?；在Tau蛋白過表達(dá)的細(xì)胞中也可見這種增加；說明過量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻(xiàn)顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯(lián)想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元線粒體運(yùn)輸障礙。最近有研究人員還發(fā)現(xiàn),HDAC6無效突變（nullmutation)可以挽救神經(jīng)元中Tau蛋白誘導(dǎo)的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學(xué)方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙?；富钚?，證實這種“挽救效應(yīng)”有可能是通過增進(jìn)微管乙?；閷?dǎo)的。這些研究結(jié)果表明,HDAC6有可能是AD和相關(guān)Tau病的一種獨(dú)特的有潛力的藥物靶點,HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。

目前研究證實，HDACIs可用來治療神經(jīng)變性病、抑郁、焦慮情緒、認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)發(fā)育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現(xiàn)有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點。因此,研究開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。

4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學(xué)機(jī)制,影響染色質(zhì)修飾酶的活性，因此備受關(guān)注。

研究證實，傳統(tǒng)用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及預(yù)防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實驗中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導(dǎo)的炎癥、戶分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內(nèi)實驗則證實，口服姜黃素可抑制AD動物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認(rèn)知。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據(jù)Bora-Tatar等[65]報道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強(qiáng)效；另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙?；疕4水平。同時，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發(fā)現(xiàn)，姜黃素是p300/CREB結(jié)合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對維持一定的CREB水平起到關(guān)鍵作用。因此，姜黃素對HDAC和HAT均有調(diào)節(jié)作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而對乙?；腿ヒ阴；哂须p重調(diào)節(jié)作用。

AD表觀遺傳學(xué)改變受環(huán)境、營養(yǎng)因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開始,直至子代的一生，都保持機(jī)體內(nèi)外生存環(huán)境的良好，保證表觀遺傳學(xué)正常修飾及表達(dá),在一定程度上可能會預(yù)防AD的發(fā)生。同時，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認(rèn)的AD高危因素，通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制防治這些疾病，也是降低AD的發(fā)生風(fēng)險的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對保護(hù)大腦神經(jīng)元，改善老年期認(rèn)知，以及預(yù)防AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。

4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過程的相關(guān)酶類也可作為AD治療的研究靶點,例如DNMT抑制劑。然而，目前對DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對于AD的治療作用還有待進(jìn)一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD中與APP裂解機(jī)制相關(guān)的多個miRNA也發(fā)生了改變,因此針對miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體被激活后，可以增強(qiáng)y-分泌酶的活性，進(jìn)而能夠增加AD中Ap的產(chǎn)生。這項發(fā)現(xiàn)揭示了AD致病的新機(jī)制，提示腎上腺素受體有可能成為研發(fā)AD治療藥物的新靶點。

5展望

綜上所述，在AD中，表觀遺傳學(xué)機(jī)制對疾病發(fā)生發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，尤其是散發(fā)性AD。表觀遺[8]傳學(xué)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄異常，引起關(guān)鍵蛋白或酶類異常，繼而發(fā)生一系列病理生理改變，是AD發(fā)病的主要原因。表觀遺傳學(xué)改變可以通過表觀遺傳藥物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，因而這不僅為AD的治療開創(chuàng)了一片新天地，更引導(dǎo)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入了一個嶄新的領(lǐng)域。

然而,使用表觀遺傳學(xué)藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對于目前可用的表觀遺傳學(xué)化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元亞型或特異基因的“選擇性”。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第3篇

關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué)；數(shù)量遺傳學(xué)；分子遺傳學(xué)：基因：人格

分類號 B845

1 引言

人格是一個人獨(dú)特精神面貌的整體反映，是需要、動機(jī)、興趣、態(tài)度、價值觀、氣質(zhì)、性格、能力等多個方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關(guān)。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對諸如此類的問題，行為遺傳學(xué)家們試圖為我們提供有效的解答，并由此形成了一個重要的研究領(lǐng)域，即人格行為遺傳學(xué)研究。

人格行為遺傳學(xué)研究就是運(yùn)用行為遺傳學(xué)理論和方法來考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎(chǔ)問題。它強(qiáng)調(diào)遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動態(tài)交互作用的結(jié)果。早在19世紀(jì)中后期，英國心理學(xué)家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎(chǔ)。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開來而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說明了行為變異存在遺傳基礎(chǔ)”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運(yùn)用行為遺傳學(xué)方法研究人格差異的先驅(qū)性嘗試。高爾頓之后的20世紀(jì)，人格的行為遺傳學(xué)研究因行為主義主流范式的盛行而長期遭到“冷遇”。前者強(qiáng)調(diào)人格的遺傳性，而后者堅持環(huán)境論并認(rèn)為人格由社會化的習(xí)慣決定，兩者的矛盾在這種勢力不均的情勢下曾一度不可調(diào)和。

但近幾十年來，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學(xué)研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學(xué)取向發(fā)展到分子遺傳學(xué)取向。分子遺傳學(xué)取向是發(fā)端于20世紀(jì)初而到20世紀(jì)末才應(yīng)用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學(xué)取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著?？梢哉f，人格遺傳學(xué)研究進(jìn)入到分子遺傳學(xué)時代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價值的成果，積極推動了人格行為遺傳學(xué)研究的復(fù)興和發(fā)展。

2 數(shù)量遺傳學(xué)取向

人格的數(shù)量遺傳學(xué)（quantitative genetics）研究取向主張運(yùn)用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設(shè)計來估計群體中遺傳因素對人格表現(xiàn)型方差的貢獻(xiàn)率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應(yīng)引起的，并考察遺傳通過與環(huán)境交互作用或相關(guān)影響人格的方式以及這些效應(yīng)發(fā)生的具體情境。

2.1 人格遺傳率

數(shù)量遺傳學(xué)衡量人格遺傳性大小的核心指標(biāo)是遺傳率（heritability），即在某群體內(nèi)觀測到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達(dá)到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導(dǎo)致的人格變異，V。代表觀測到的人格總變異）來表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說明變異越少源于遺傳；越接近于1，說明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計具有如下三個特點：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關(guān)或交互作用；第三，它會因測量方法和計算方法不同而有細(xì)微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。

2.2 數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計

為了把基因和環(huán)境對人格差異的貢獻(xiàn)分離開來，數(shù)量遺傳學(xué)家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設(shè)計。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學(xué)方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開來，因而不能得出準(zhǔn)確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學(xué)研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設(shè)和代表性也往往令人擔(dān)憂：收養(yǎng)研究作為一種強(qiáng)有力的自然實驗法，是“解開影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結(jié)的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設(shè)問題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個爭議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應(yīng)（Plomin et al.，2008）。

鑒于以上三種方法各有其長處和不足，在過去的20多年中，數(shù)量遺傳學(xué)家已經(jīng)開始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設(shè)計來研究人格。例如，研究分開撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點進(jìn)行了有效整合，并且分開撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質(zhì)上的相關(guān)系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個指標(biāo)（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢，也是一種有趣和有效的組合研究設(shè)計。對多組比較的組合設(shè)計，甚至簡單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學(xué)通常采用模型擬合（model fitting）的方法進(jìn)行統(tǒng)計分析，即建立一個反映各種遺傳和環(huán)境因素對某種人格特質(zhì)貢獻(xiàn)大小的結(jié)構(gòu)方程模型，并將其與觀測到的相關(guān)進(jìn)行比較，從而估計出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。

2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

數(shù)量遺傳學(xué)取向的人格研究者利用上述設(shè)計主要對人格特質(zhì)、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問題進(jìn)行了考察。

2.3.1 人格特質(zhì)

數(shù)量遺傳學(xué)關(guān)于人格特質(zhì)的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責(zé)任心、神經(jīng)質(zhì)和經(jīng)驗開放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質(zhì)。多數(shù)數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結(jié)果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質(zhì)和外傾性的遺傳率估計值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學(xué)對“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開始關(guān)注異常人群“大五”人格的遺傳性問題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質(zhì)維度存在顯著的遺傳正相關(guān)，而與宜人性和責(zé)任心維度存在顯著的遺傳負(fù)相關(guān)。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結(jié)果（40%～60%）。我們固然可以推測是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結(jié)論還需依賴未來數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)更加細(xì)致的綜合研究。

除“大五”人格外，研究者還對活動水平（activity level）和“精神病”人格特質(zhì)的個別差異進(jìn)行了行為遺傳學(xué)分析。活動水平是氣質(zhì)的一個組成元素，其個別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對300對雙生子的研究表明，活動水平存在40%的遺傳率。“精神病”人格特質(zhì)包括權(quán)術(shù)主義、鐵石心腸、沖動性不一致、無所畏懼、責(zé)備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對353名男性雙生子進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質(zhì)都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。

數(shù)量遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設(shè)計所得出的具體數(shù)值會有所不同，但一般的人格特質(zhì)都具有較高的遺傳率估計值（Krueger & Johnson，2008）。

2.3.2 人格障礙

數(shù)量遺傳學(xué)系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強(qiáng)迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個人訪談法和問卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強(qiáng)迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復(fù)為典型癥狀，它所包含的五個因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機(jī)能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因為它們分別與精神分裂癥和強(qiáng)迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復(fù)無常、自我認(rèn)同感紊亂、情緒沖動以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對荷蘭、比利時和澳大利亞三個國家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，加性遺傳效應(yīng)（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結(jié)果具有跨性別和跨國別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質(zhì)在14～24歲的各個年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長而輕微上升的趨勢，而這些特質(zhì)的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。

2.3.3 態(tài)度與偏好

穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個體差異。數(shù)量遺傳學(xué)家對態(tài)度和偏好的遺傳性進(jìn)行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項明尼蘇達(dá)的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項對654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類型而異。例如，一項對400對雙生子的研究表明，對上帝的信仰、對宗教事務(wù)的參與以及對種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）?；蛩坪跻灿绊懧殬I(yè)興趣或偏好。一項用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來的行為遺傳學(xué)研究能夠給出答案。

3 分子遺傳學(xué)取向

人格的分子遺傳學(xué)（molecular genetics）研究取向主張在DNA水平上用基因測定方法研究特定基因?qū)θ烁癖憩F(xiàn)型的影響效應(yīng)，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學(xué)研究僅停留在統(tǒng)計學(xué)層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機(jī)制。

3.1 人格候選基因

已知人類基因具有數(shù)萬種之多，要想從中找出對人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)并不簡單地遵循孟德爾的單基因遺傳定律，而是同時受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對所有基因都進(jìn)行考察，更多的是考察候選基因與人格的關(guān)系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質(zhì)有關(guān)的基因，通常人們已了解其生物學(xué)功能和序列，它們可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因。研究者一般通過了解相關(guān)生理機(jī)制來確定人格的候選基因。例如，用于治療活動過度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動子和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體這樣與多巴胺有關(guān)的基因便成為候選基因研究的目標(biāo)。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強(qiáng)假設(shè)，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標(biāo)記有關(guān)的基因與人格聯(lián)系起來的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。

3.2 研究策略

人格分子遺傳學(xué)研究者主要采用連鎖策略和關(guān)聯(lián)策略來尋找和鑒別對特定人格或行為特質(zhì)有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質(zhì)或障礙的家系為研究對象，對連續(xù)幾代人的DNA樣本進(jìn)行分析，以確定是否有對該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無假定的候選基因，這種策略對定位單基因遺傳特質(zhì)的強(qiáng)效基因十分有效，但當(dāng)牽涉若干個作用較小的基因時它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)往往牽涉多個微效基因，于是另一種較新的關(guān)聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關(guān)聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個體比沒有該基因的個體在某種特定人格特質(zhì)上的得分是高還是低，來確定候選基因與人格或行為特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)情況，即一種可能的因果關(guān)系。關(guān)聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應(yīng)的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強(qiáng)。

隨著人類基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術(shù)的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標(biāo)志性的分子遺傳學(xué)人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關(guān)位點定位于染色體某個區(qū)域，然后再進(jìn)行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點。例如，一項用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關(guān)（zohar et al.，2003）。

3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

基因主要是通過大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來影響人格的，因而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎賞依賴（reward-dependence）三種氣質(zhì)維度被假定分別與大腦調(diào)節(jié)不同類型刺激反應(yīng)的三種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類理論假設(shè)促使人格分子遺傳學(xué)研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質(zhì)路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關(guān)系。

3.3.1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是腦部負(fù)責(zé)快樂和興奮的一種積極化學(xué)物質(zhì)，它的缺乏會促使個體積極尋求有效物質(zhì)或新異經(jīng)驗以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關(guān)注的DNA標(biāo)記是位于第11號染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個獨(dú)立研究小組同時在《自然遺傳學(xué)》上報告了DRD4基因的3號外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關(guān)，標(biāo)志著人格分子遺傳學(xué)研究的初步登場（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用三維人格問卷（TPQ）對124名猶太健康志愿者進(jìn)行了測量，發(fā)現(xiàn)長重復(fù)段DRD4等位基因?qū)π路f性尋求具有6%的解釋效應(yīng)，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個TPQ指標(biāo)（獎賞依賴、傷害回避和堅持性）有顯著關(guān)聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對315名美國成人和兄弟姐妹進(jìn)行了預(yù)測測量，也發(fā)現(xiàn)擁有長重復(fù)段DRD4等位基因的個體比擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長重復(fù)段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責(zé)任心兩個維度顯著相關(guān)，而在其他三個維度即神經(jīng)質(zhì)、開放性和宜人性上未見此結(jié)果（Benjamin et al.，1996）。對于這兩種研究的結(jié)果可能的解釋是，擁有長重復(fù)段DRD4等位基因的個體對多巴胺的相對缺乏反應(yīng)敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗來增加多巴胺釋放，而擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個體傾向于對腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應(yīng)，無需尋求新異經(jīng)驗便可使多巴胺含量達(dá)到適當(dāng)水平。

此后，一系列研究對DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了重復(fù)驗證，但結(jié)果并不完全一致。兩項分別以德國人和日本人為被試的研究證實DRD4基因與新穎性尋求特質(zhì)之間的確存在顯著關(guān)聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對明尼蘇達(dá)137個雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測量指標(biāo)之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結(jié)果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復(fù)等位基因而非7次重復(fù)等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應(yīng)。一項關(guān)于1歲新生兒對新異事物反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應(yīng)（Lakatos et al.，2003）。之所以會出現(xiàn)如此多樣的研究結(jié)果，可能與樣本大小、被試特點（年齡、性別和種族文化等）、測量工具、研究設(shè)計等因素有關(guān)。例如，分組方法不同所得研究結(jié)果就會有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進(jìn)一步研究證實。

除DRD4基因外，研究者還對多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進(jìn)行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（DATl）等。一項用多種人格測驗所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測量的冷漠以及北歐大學(xué)人格量表（SSP）測量的自信缺乏之間存在關(guān)聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質(zhì)性格量表（TcI）對被試所做的一項研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質(zhì)之間可能并非存在直接強(qiáng)相關(guān)，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個由862名個體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質(zhì)和行為抑制存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)該樣本擴(kuò)大到1465人時這種關(guān)聯(lián)未得到驗證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關(guān)（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動癥（ADHD）存在關(guān)聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分?jǐn)?shù)個體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明這種效應(yīng)只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。

3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)

5-羥色胺作為一種生物胺，對于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動、幸福感等情緒情感具有重要調(diào)控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT），該基因越長釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號內(nèi)含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關(guān)注最多的是5-HTTLPR。

1996年的一項經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質(zhì)和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個或兩個短5-HTTLPR等位基因復(fù)本的個體在對恐怖刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的杏仁核神經(jīng)元活動（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導(dǎo)致的杏仁核對情緒刺激的興奮性差異支持了該結(jié)論。不過，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結(jié)果。例如，使用極端得分個體做的一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復(fù)性的缺乏很大程度上是由于樣本量過小以及所使用的量表不同而導(dǎo)致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用大五人格量表測量的神經(jīng)質(zhì)與5-HTTLPR有顯著關(guān)聯(lián)，而運(yùn)用氣質(zhì)性格量表測量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關(guān)聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類似結(jié)論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對4000多名被試進(jìn)行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質(zhì)或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識，沖動。易受傷害性）之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長5-HTLPR等位基因的純合子個體通常更關(guān)注積極情感畫面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂觀。使用信息加工眼動跟蹤評估法進(jìn)行的另一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺上更加偏愛積極場景而回避消極場景，長5-HTLPR等位基因的純合子個體更加無偏地看待情緒場景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長等位基因純合子個體對環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對于5-HTLPR與人格特質(zhì)之間關(guān)系的這些看似不一致的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究確證。此外，一項最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。

除5-HTT基因外，研究者還對5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進(jìn)行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗了5-HT2A的1號外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關(guān)聯(lián)，但是沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了考察，沒有發(fā)現(xiàn)它們與氣質(zhì)性格量表的任何維度存在關(guān)聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關(guān)系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個點突變與三維人格問卷的獎賞依賴維度和堅持性維度存在關(guān)聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對獎賞依賴存在顯著交互效應(yīng)（Ebstein et al.，1997）。然而，后來的一項重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對獎賞依賴不存在主效應(yīng)，但DRD4與5-HT2C對獎賞依賴確實存在顯著交互效應(yīng)（Kühn et al.，1999）。

3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)

在人格的分子遺傳學(xué)研究中，人們對去甲腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)注遠(yuǎn)不及對多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）的一種外顯子限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）與氣質(zhì)性格量表中各維度之間的關(guān)系，但沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過，另一項以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的T-182C基因多態(tài)性與氣質(zhì)性格量表的獎賞依賴維度存在顯著關(guān)聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問卷各維度之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對性和沖動性諸測量值之間的確存在某些關(guān)聯(lián)（comings et al.，2000）。關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

4 總結(jié)與展望

行為遺傳學(xué)通過數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)兩條取徑對人格遺傳性問題進(jìn)行了不同層次的詳細(xì)探索，取得了較為豐富的研究成果，推進(jìn)了我們對人格遺傳程度和遺傳機(jī)制的深刻認(rèn)識，也有利于促進(jìn)人格研究的科學(xué)化。人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向各具優(yōu)勢和不足。數(shù)量遺傳學(xué)取向借助生態(tài)研究設(shè)計從宏觀上估計遺傳變異對人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟(jì)簡單、技術(shù)要求低，并且結(jié)果解釋相對容易，但它無法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導(dǎo)致了人格差異以及具體作用過程如何（Parens，2004），對研究設(shè)計和被試取樣的依賴性較強(qiáng)，況且面對遺傳與環(huán)境實際存在相關(guān)或交互作用的不爭事實，遺傳率的解釋意義往往遭到質(zhì)疑（Lerner，2011）。分子遺傳學(xué)取向擺脫了數(shù)量遺傳學(xué)取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細(xì)微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機(jī)制，但研究程序繁瑣復(fù)雜，對新興生物技術(shù)要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預(yù)期的可重復(fù)的實質(zhì)性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問題：一是受測量手段限制，對被試自陳報告依賴性高，往往會造成某些人格特質(zhì)在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設(shè)計和技術(shù)、被試取樣、人格和基因自身復(fù)雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過去百余年消極心理學(xué)研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對健康人群積極人格品質(zhì)的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實利用率低，未能把研究所得成果及時有效地轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實效益。

鑒于人格行為遺傳學(xué)研究所存在的諸多問題，未來研究應(yīng)特別注意以下五個方面：

（1）強(qiáng)調(diào)兩種研究取向的有機(jī)結(jié)合，在數(shù)量遺傳設(shè)計中加入對特定基因型的直接測量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補(bǔ)，況且分子遺傳學(xué)的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來完成。未來研究可以在數(shù)量遺傳設(shè)計中加入對特定基因型的直接測量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學(xué)方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學(xué)方法從根本上細(xì)微探究影響人格的具體基因及其作用方式。

（2）注重多學(xué)科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學(xué)研究是一項綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會學(xué)等多門學(xué)科，因此需要在更廣泛的視野下進(jìn)行多學(xué)科的整合研究。人格的遺傳機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，靠單一研究工具（如自陳問卷）或研究范式很難獲得理想結(jié)果，今后應(yīng)在傳統(tǒng)研究范式的基礎(chǔ)上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計算機(jī)博弈模型等一些新的研究范式，從多個角度綜合考察和相互印證人格與基因的關(guān)系，從而彌補(bǔ)由自陳報告帶來的弊端，同時克服可重復(fù)性低的問題。

（3）擴(kuò)大對健康人群積極人格品質(zhì)的研究。未來人格行為遺傳學(xué)研究不僅要研究病理人群的消極人格品質(zhì)，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質(zhì)，探究它們的遺傳性及分子作用機(jī)制，為積極人格品質(zhì)的培養(yǎng)提供遺傳學(xué)依據(jù)。

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第4篇

大量研究表明，通過與Wnt信號通路上相應(yīng)的受體結(jié)合，DKK1對細(xì)胞的分化、增殖、遷移或癌變等特性進(jìn)行調(diào)控，在腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。Wnt/β-catenin信號通路參與胚胎發(fā)育及腫瘤形成，同時與造血系統(tǒng)發(fā)育、造血干細(xì)胞自我更新及某些惡性血液病密切相關(guān)。當(dāng)細(xì)胞分泌的Wnt蛋白與細(xì)胞跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled)結(jié)合后，在輔助受體LRP-5/LRP-6的協(xié)同作用下，激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胞質(zhì)內(nèi)散亂蛋白(dishevelled)發(fā)生磷酸化而活化。磷酸化的散亂蛋白抑制了GSK-3β的活性，使β-catenin不能與Axin-APC-GSK-3β等形成降解復(fù)合物，從而使胞漿內(nèi)游離的β-catenin蛋白積聚，進(jìn)入細(xì)胞核，與淋巴增強(qiáng)因子(lymphoid-en-hancingfactor，LEF)/T細(xì)胞因子(T-cellfactor，TCF)結(jié)合，形成β-catenin/TCF/LEF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，使下游靶基因如C-MYC、cyclinD1等轉(zhuǎn)錄和表達(dá)增高(附圖)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Mao等發(fā)現(xiàn)，DKK1作用通路是通過競爭Wnt蛋白結(jié)合LRP5/6受體而直接抑制Wnt蛋白活性，或通過含kringle結(jié)構(gòu)域的Kremen受體間接與LRP5/6受體結(jié)合，從而形成三聚體復(fù)合物，降低Wnt蛋白向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號，阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin/TCF傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)其凋亡。

一、DKK1甲基化與急性白血病

急性白血病(acuteleukemia，AL)是一種與表觀遺傳學(xué)相關(guān)的疾病，具有多基因、遺傳學(xué)表型異質(zhì)性特點。大量研究表明，AL的發(fā)生與DKK1基因表達(dá)異常有密切關(guān)系。DKK1基因甲基化，引起基因表達(dá)下調(diào)或沉默，其抑制Wnt信號通路作用失活，導(dǎo)致Wnt信號通路激活，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生。Griffiths等［9］研究表明，在169名原發(fā)性AML患者中，89%的患者骨髓冰凍樣本或外周血組織樣本有1個以上的抑制基因發(fā)生甲基化，其中DKK1甲基化率為16%，且其甲基化與AML患者的不良預(yù)后存在相關(guān)性;在檢測的白血病細(xì)胞系(HL-60，K562，KG1，HNT34，KG1a，U937和HCT116)中至少50%的細(xì)胞都會發(fā)生DKK1甲基化。Valencia等［10］研究表明，在AML細(xì)胞系(kasumi-1，KGla，HL-60，THP-1)中DKK1基因都發(fā)生高甲基化，184例AML患者DKK1基因啟動子區(qū)域高甲基化狀態(tài)，甲基化發(fā)生率為32%。Suzuki等［11］研究發(fā)現(xiàn)，5例正常骨髓單核細(xì)胞樣本DKK1不發(fā)生甲基化，而47例AML患者骨髓樣本中DKK1甲基化率為29．8%，其中M2型病人更容易檢測到DKK1的甲基化，甲基化發(fā)生率為42．3%，10個伴t(8;21)染色體易位的AML患者中有5人發(fā)生DKK1甲基化。Raji、Molt-3和SK-NO-1細(xì)胞系均可觀察到DKK1甲基化，且多變量分析顯示DKK1甲基化是不良預(yù)后的一個危險因素，與白血病的疾病進(jìn)展有關(guān)，但病人的5年總生存率與是否發(fā)生DKK1甲基化沒有明顯的相關(guān)性;研究還發(fā)現(xiàn)，RUNX1/RUNX1T1，CBFB-MYH11或者PML-RARA融合基因常與DKK1甲基化伴隨發(fā)生，均促進(jìn)白血病形成，而存在FLT3/ITD突變的11個AML患者沒有發(fā)現(xiàn)DKK1基因甲基化。這些結(jié)果顯示，F(xiàn)LT3/ITD突變可能不與DKK1甲基化同時發(fā)生。Hou等［12］發(fā)現(xiàn)，在269例AML患者中，166人有1個以上的Wnt抑制基因發(fā)生甲基化，其中DKK1甲基化率為30．1%。這些研究表明所有的Wnt抑制基因的異常甲基化導(dǎo)致的甲基化上調(diào)可能是Wnt抑制基因失活的主要機(jī)制。國內(nèi)朱珣珣等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，AL患者DKK1基因mRNA表達(dá)顯著降低，正常對照組單個核細(xì)胞標(biāo)本不存在DKK1的甲基化，但AL患者中DKK1甲基化率為37．7%，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者甲基化率為41．2%，AML患者中甲基化率為28．6%。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DKK1基因啟動子區(qū)域高甲基化，mRNA轉(zhuǎn)錄水平降低，DKK1蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致Wnt通路激活，從而引起AL的發(fā)生，且DKK1甲基化程度與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。

二、DKK1甲基化與慢性白血病

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是具有Ph染色體和/或BCR-ABL融合基因陽性的造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病。朱雅姝等［14］研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的DKK1可以抑制慢性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞K562的增殖。將DKK1基因用RNA干擾后與K562細(xì)胞共培養(yǎng)，可重新增加K562細(xì)胞Wnt信號通路中β-catenin表達(dá)，減弱對K562增殖的抑制作用。Zhu等［15］人研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的DKK1蛋白是Wnt信號通路強(qiáng)有力的抑制劑，可以抑制K562細(xì)胞增殖;當(dāng)DKK1基因被敲除或者使用抗體中和DKK1蛋白，DKK1對共培養(yǎng)的K562細(xì)胞的抑制作用則降低。Han等［16］研究表明，DKK1蛋白可以通過抑制Wnt信號通路，降低β-catenin含量，導(dǎo)致K562細(xì)胞凋亡增加，逆轉(zhuǎn)最終急變期CML的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對K562細(xì)胞的保護(hù)作用，使β-cate-nin水平降低。Filipovich等［17］研究發(fā)現(xiàn)，盡管Wnt信號通路在CLL中激活，而健康的B淋巴細(xì)胞和CLL細(xì)胞表達(dá)的DKK1基因mRNA及LRP6水平是等量的，在CLL中DKK1可能不發(fā)揮作用。然而Moskalev等［18］人研究表明，在CLL中DKK1甲基化水平明顯高于對照組，在EHEB和MEC-1細(xì)胞系中，DKK1甲基化發(fā)生率分別為68%和75%，12個CLL病人樣本中DKK1甲基化發(fā)生率為34%。研究結(jié)果的差異可能由于選擇的樣本影響或者樣本數(shù)量有限或者別的實驗因素的影響，這需要進(jìn)一步研究證明。這些研究表明，不同類型的慢性白血病中DKK1所起的作用可能不同，這為以后更深入的研究DKK1基因在慢性白血病中的功能提供參考。

三、白血病去甲基化治療的新進(jìn)展

去甲基化藥物主要是指DNMT抑制劑。此類藥物在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、白血病及骨髓增生異常綜合征等疾病中的應(yīng)用，獲得了顯著的療效。去甲基化藥物地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶，DAC)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Moskalev等［18］研究表明，5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶在CLL細(xì)胞系中可以降低DKK1基因甲基化水平，然而并沒有導(dǎo)致明顯的DKK1基因的mRNA水平表達(dá)增加。Suzuki等［11］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AML細(xì)胞株(SKNO-1)使用5-氮雜-胞嘧啶治療4d后，觀察到DKK1基因表達(dá)恢復(fù)，這提示DKK1甲基化抑制了DKK1基因表達(dá)。Va-lencia等［10］研究表明，地西他濱治療AML后，DKK1基因的表達(dá)水平呈劑量依賴性增加。孟真等［19］研究發(fā)現(xiàn)，使用去甲基化藥物三氧化二砷后在原本不表達(dá)抑癌基因SHP-1mRNA的HL-60細(xì)胞中，SHP-1得到表達(dá)，而高表達(dá)的原癌基因C-kit表達(dá)水平下降。當(dāng)使用不同濃度的三氧化二砷作用后，SHP-1mRNA的表達(dá)水平呈劑量依賴性地上升，而C-kitmRNA的表達(dá)水平隨劑量增加而下降。雖然地西他濱在白血病的治療中取得了明顯療效，但由于使所有基因去甲基化，因此也有可能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。目前的研究主要是靶向誘導(dǎo)DKK1去甲基化，這在白血病中還沒有新進(jìn)展，但在多發(fā)性骨髓瘤已取得一定的成果。如針對DKK1蛋白抑制成骨細(xì)胞激活破骨細(xì)胞而導(dǎo)致的溶骨性病變，可使用DKK1的中和抗體、蛋白酶體抑制劑、多肽疫苗免疫治療及調(diào)節(jié)因子等，這些方法均顯示出較好的療效［20］。另有研究表明，在結(jié)腸直腸癌中使用生物活性物質(zhì)維生素D3可以通過增加DKK1基因表達(dá)來調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路［21］。使用維生素D3(100nmol/L)治療結(jié)腸直腸癌細(xì)胞株SW480-ADH，2d后腫瘤抑制基因DKK1表達(dá)增加，而致癌基因DKK4表達(dá)降低，其具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實，但這也為我們治療提供了一個方向，或許在白血病治療中也有一定的參考意義。

四、問題與展望

經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)范文第5篇

我今年五月畢業(yè)于美國的圣約翰學(xué)院。圣約翰學(xué)院在美國以極端的通識教育著稱，四年都不分專業(yè)，所有課程基本上是必修，均是原典閱讀和由教授帶領(lǐng)的十幾人的小班討論。課程的核心是貫穿四年的經(jīng)典閱讀討論會，按照規(guī)定好的、大致基于年代順序的書單進(jìn)行：大一有荷馬、柏拉圖、亞里士多德、索?？死账?、埃斯庫羅斯等古希臘的作品，大二有古羅馬到文藝復(fù)興時期的圣經(jīng)、塔西陀、奧古斯丁、阿奎那、馬基雅維利等，大三包括近代的笛卡爾、彌爾頓、盧梭、休謨、康德，一直到大四的黑格爾、尼采、托克維爾、托爾斯泰、海德格爾等人的著作。

與核心經(jīng)典討論班同時進(jìn)行的還有語言、數(shù)學(xué)和科學(xué)三門討論課。語言課在四年內(nèi)學(xué)習(xí)古希臘文和法語，每門語言在進(jìn)行半年的語法和單詞學(xué)習(xí)以后，細(xì)讀和翻譯相關(guān)的經(jīng)典作品，大一大二的希臘文課，翻譯柏拉圖的《美諾》和一部古希臘戲?。桓吣昙壍姆ㄕZ課翻譯拉辛的戲劇《費(fèi)德爾》、波德萊爾的詩歌和福樓拜的小說《簡單的心》；同時還會穿插細(xì)讀一些經(jīng)典的英文作品，比如喬叟、莎士比亞、福克納、喬伊斯等人的作品。

數(shù)學(xué)課和科學(xué)課也遵循原典小班討論的原則。數(shù)學(xué)課四年必修。主要作品有以幾何方法為主寫成的歐幾里德的《幾何原本》、托勒密的《天文學(xué)大成》、阿波羅尼斯的《圓錐曲線論》；近代的代數(shù)創(chuàng)立時期的韋達(dá)、笛卡爾等人的作品；牛頓、萊布尼茨、歐拉、戴德金等關(guān)于微積分和實數(shù)理論的著作；一直到羅巴切夫斯基的非歐幾何原著，和康托、龐加萊、羅素、哥德爾等人關(guān)于嚴(yán)格公理化和數(shù)理邏輯的著作。在閱讀討論的同時，每位同學(xué)都必須輪流到黑板前做相關(guān)的演算和證明。

數(shù)學(xué)課上的很多閱讀是些大部頭的作品，而在科學(xué)課上，閱讀材料中論文和短文章的比例要高一些。生物課主要是觀察生物學(xué)，比如哈維、歌德、林奈，其次是進(jìn)化論、遺傳學(xué)，諸如達(dá)爾文、摩爾根、沃森和克里克的著作或論文，同時伴有不同時期探討生命本質(zhì)的文章?；瘜W(xué)課僅有半年，閱讀圍繞著分子和原子發(fā)現(xiàn)時期各種觀點的論文。物理課是科學(xué)課中最系統(tǒng)的，總時長約兩年，從經(jīng)典物理時期的伽利略、惠更斯、笛卡爾、牛頓、萊布尼茨、安培、法拉第、麥克斯韋，到相對論和量子力學(xué)創(chuàng)立階段的愛因斯坦、普朗克、玻爾、薛定諤、海森堡等人的文章或論文。和數(shù)學(xué)課一樣，每位同學(xué)都必須輪流在全班面前進(jìn)行講解、演算或證明。

除此之外，圣約翰的必修還有一年多的古典音樂：有合唱和樂理學(xué)習(xí)，還有對經(jīng)典音樂作品，比如巴赫的馬太受難曲、莫扎特的魔笛、貝多芬的英雄交響曲的分析、賞析和討論。

我們唯一的選修課是高年級才有的八周的精讀課，課程的開設(shè)五花八門，有核心討論課書目中書籍的更深入閱讀，也有天文學(xué)經(jīng)典、凱恩斯、維特根斯坦、納博科夫、印度史詩等等。

二、為什么要讀經(jīng)典原著

圣約翰學(xué)院最突出的特點，就是對經(jīng)典原著和小班討論的極端強(qiáng)調(diào)。事實上，它們幾乎構(gòu)成了我四年絕大部分的課內(nèi)生活。只有在必要的時候，才使用教科書、二手資料和習(xí)題。我無意論證這種極端的教育是否可以是理想中的完美教育的一種。我其實認(rèn)為，任何極端的東西都肯定有它不足、矯枉過正甚至糟糕的地方。

關(guān)于閱讀經(jīng)典原著，我想也許每個人都會問，為什么要讀經(jīng)典原著。當(dāng)時我去圣約翰，只是覺得閱讀這些原著是件很牛、很酷、很值得炫耀的事情，四年讀下來，如果又懂古希臘文又懂量子力學(xué)，天下能有幾個人能有這等本事。大一的古希臘年還算好，到了大二，閱讀圣經(jīng)和宗教，我的心情有時候都如中世紀(jì)般黑暗了。我找到我的老師，開始認(rèn)真地問為什么要讀經(jīng)典？我當(dāng)時依然想不通的問題是：一，為什么圣約翰要抑制學(xué)生們的創(chuàng)造力和創(chuàng)造欲，強(qiáng)迫學(xué)生必修經(jīng)典，而不是根據(jù)自己的喜好和特長，自由選擇自己的閱讀和專攻；二，為什么要拋開現(xiàn)代科學(xué)和文明的積累，忽略宇宙大爆炸、神經(jīng)科學(xué)、博弈論和行為科學(xué)的最新研究成果，而研讀看似原始，甚至錯誤的古代的地心說、靈魂學(xué)說或是倫理學(xué)。除了陶冶情操和考古考據(jù)以外，這樣的閱讀為什么必要？

關(guān)于第一個問題，我的老師回答說，創(chuàng)造力可以是好事，但也可以是壞事。他認(rèn)為，很多所謂有創(chuàng)造力的人，自己的身心并不健全，卻想著影響和改善這個世界。這樣的人在現(xiàn)實中其實已經(jīng)給世人帶來了諸多災(zāi)難。面對那些經(jīng)典著作，那些“有創(chuàng)造力”的人，往往以高高在上的眼光，在完全沒有花功夫讀書的情況下，就開始用自己的獨(dú)特觀點、學(xué)說，或者借后來人的觀點學(xué)說，去“修正”、“質(zhì)疑”、“改進(jìn)”、“批判”，而不知這種個人的小聰明往往是多么廉價。在圣約翰的四年中，我和周圍的人經(jīng)歷了很多次這樣的閱讀經(jīng)驗。從一開始面對古代經(jīng)典時現(xiàn)代人審判官般的自傲，到細(xì)細(xì)品讀和討論中慢慢體會到其微言大義，以及個人的局限，以至最終有時候發(fā)展成為了對某些作品近乎宗教般的敬畏，或把它們當(dāng)成生命中的一個最可靠的慰藉了。通過對原典的閱讀，我學(xué)到的也許是在保持個性和創(chuàng)造力的同時，知道謙遜，認(rèn)識到自我性情和智性中的局限、褊狹甚至愚蠢。也許只有那些經(jīng)典作品的高度，才能讓我慢慢覺察到，我以前的很多小聰明和創(chuàng)造力，是真正只能用一個“小”字來形容的。按圣約翰一位同學(xué)的話講就是：“在讀那些書之前，我一直在沉睡。”

關(guān)于我當(dāng)時的第二個疑問，即為什么要拋開現(xiàn)代科學(xué)與文明那么久的積累，去讀那些古代的作品，我的老師當(dāng)時并沒有明確回答。但是在之后我逐漸察覺，圣約翰的這種教育方式并不是簡單地認(rèn)為“積累”越多便越好。它的目的不在于積累知識，不在于追求通常所謂的知識上的“進(jìn)步”、專業(yè)上的進(jìn)取，或是追趕某學(xué)科最新的突破和進(jìn)展。這些當(dāng)然不一定不好，但是圣約翰學(xué)院似乎認(rèn)為這些都是研究生院，或是其他職業(yè)學(xué)校的專業(yè)化教育的任務(wù)，在這之前，需要做比專業(yè)化教育更“根本”的事情，即培養(yǎng)一個人思考的能力，磨礪人的品質(zhì)和心性。從這種意義上講，在圣約翰讀那些經(jīng)典并不一定是為了飽覽詩書，或是成為哲學(xué)家或古典專家什么的，而是為了成為一個真正的人。經(jīng)典，照這么說，也許可以說是最“人道”的書籍。

四年下來，也許我，或是我的一些同學(xué)最終會成為某門學(xué)科杰出的專家，但是我們并沒有像當(dāng)時我預(yù)期的一樣，成什么樣樣精通的通才。從學(xué)問的角度講，四年內(nèi)學(xué)如此多的內(nèi)容只能是走馬觀花，一輩子的閱讀與學(xué)習(xí)才剛剛起步。這樣的原典閱讀，首先培養(yǎng)的也許并不僅僅在于學(xué)問，而是做學(xué)問或是不做學(xué)問之前都要培養(yǎng)的一些東西，一些“人之為人”所普遍擁有的品性。

三、“會讀，會聽，才會說”

圣約翰學(xué)院的第二個突出特點就是小班討論。我對小班討論的認(rèn)識經(jīng)歷了和對原典閱讀的認(rèn)識相類似的過程，而且我對討論的態(tài)度一度比對那些古代經(jīng)典還要傲慢。一開始，我覺得書在手上，每個字都看得懂，看著看著，如果自己悟性不錯，就應(yīng)該能讀懂了，有時候自己以為自己讀懂了，還暗中嘲笑那些大字兒看得懂，而居然讀不出意思的同學(xué)。于是，我一度都驕傲地覺得，討論就是僅僅展示我的閱讀成果，給別人答疑解惑而已。幫別人解惑成功，或是把別人的理解論證為“錯誤”，自己的虛榮心就得到了滿足，為了這種虛榮心，有時哪怕讀不懂，也會用些牽強(qiáng)附會的方式跟別人假裝自己懂了。

不過后來我發(fā)現(xiàn)，與別人討論不僅僅可以是展示成果、答疑解惑，或是辯論觀點、戰(zhàn)勝或敗給對方。有時候我發(fā)現(xiàn)原本自己讀得一馬平川、毫無波瀾的文章，在與老師和同齡人的討論中，居然處處是問題和亮點。有時，即便是我開始認(rèn)為愚蠢或無知的問題，后來我發(fā)現(xiàn)，即便這些問題真是愚蠢，也極有可能給我另一個思考維度的啟發(fā)。

我進(jìn)圣約翰的第一堂討論班，老師便說，要讓文本講話，不要讓你們的聲音蓋過了文本的聲音，要傾聽文本的聲音，還有其他討論者的聲音；會讀，會聽，才會說。當(dāng)時覺得這并不會是什么難事。后來才慢慢體味到，討論桌上除了文本，除了觀點的歸納論證，還有多得多的東西：虛榮心、表現(xiàn)欲、競爭欲、害羞，等等。低年級的討論課，很多時候充滿著各種各樣的問題，有的人話太多，有的人總是沉默不語，有的人講話跑題不著邊際，甚至有的時候，會爭吵到把一些同學(xué)氣哭氣跑。但是經(jīng)過長期的磨合，討論的質(zhì)量逐漸提高，每一位成員逐漸能以“我們”而不是“我”的角度發(fā)言。當(dāng)傾聽文本、傾聽他人和靜心思索成為一種習(xí)慣時，討論才能成為真正的關(guān)于文本的“對話”，而不僅僅是簡單的發(fā)表觀點、炫耀知識和才智、或是辯論和爭論。也只是在這種時候，那些古老文本的微弱的聲音才能浮現(xiàn)，才能被我們捕捉，經(jīng)典對人的塑造才會更好體現(xiàn)出來。

四、通向自由的道路

由此看來，閱讀原著和小班討論實際上是相輔相成的。對于才情有限的絕大多數(shù)人（包括我在內(nèi)）來說，沒有討論的閱讀，很可能無法突破自己理解上的褊狹和局限；而沒有閱讀的討論則只能限于個人的認(rèn)識水平上，沒有高度也沒有根基。

這樣的教育也許在很多人看來是有悖常理的：原典閱讀加討論往往是效率低下的。比起一般課堂上、教科書上的清楚簡明的大綱或知識體系，原典的文字往往是模糊、讓人困惑的，討論課的進(jìn)程很多時候是繁瑣、冗長的。圣約翰的理念是，不直接讓學(xué)生不加思考地接受，不機(jī)械地訓(xùn)練思維的能力和技巧，而是讓同學(xué)們親自參與現(xiàn)在幾乎所有人已經(jīng)習(xí)以為常的，或者是和我們現(xiàn)在完全不同的知識和思維方式，感受它們在誕生時期的混沌和掙扎。圣約翰認(rèn)為，本科教育的首要目標(biāo)，不是智能和智力，也不是由著性子的那種自由和個性，而是用閱讀原典和小班討論的方式，歷練人的智性和性情。而這才是通向個體和群體的真正自由的道路。我的那位老師甚至用有些武斷的口氣說，理想中的通識教育，其實正是真正關(guān)于自由的教育。

圣約翰學(xué)院的畢業(yè)生，有的去名校深造，有的去科學(xué)實驗室和公司實習(xí)，有的去馬來西亞教英文，有的去格魯吉亞戰(zhàn)亂區(qū)普及通識教育，有人去餐館打工、開出租車，或是跑到云南大理學(xué)烤面包和少數(shù)民族烹飪。我想，四年極端的通識教育，先不論其利與弊，給我的最重要的并不是滿腦子的古今學(xué)問，我也并不認(rèn)為對自我的完善已經(jīng)結(jié)束，相反，這只是個開始。

如果非要概括，圣約翰的讀書經(jīng)歷讓我體驗到，對我來說，重要的不僅僅是做學(xué)問和熱愛閱讀，也不僅僅是個性和創(chuàng)造力，至少同樣重要的，還有智性、心靈和道德上的勇氣，和古希臘人所言的那種明智和審慎。我將用一生的時間去培養(yǎng)這些習(xí)慣和品質(zhì)。我也該意識到，自己能接受這樣的教育是多么的幸運(yùn)——這種幸運(yùn)給我?guī)砹艘粋€重要的義務(wù)，那就是為周圍的人、為那些沒那么有運(yùn)氣的人、為這個社會，盡力做有益和有幫助的事情。