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運動醫(yī)學(xué)是1門研究運動及缺乏運動對機體生理、病理影響的綜合性科學(xué)，屬新興的醫(yī)學(xué)學(xué)科。從學(xué)科的目標與任務(wù)界定，運動醫(yī)學(xué)通?？煞譃榛A(chǔ)與臨床2個方面。臨床工作主要涉及到醫(yī)務(wù)監(jiān)督、運動創(chuàng)傷、運動員營養(yǎng)衛(wèi)生、醫(yī)療體育以及興奮劑檢測幾個學(xué)科領(lǐng)域。而基礎(chǔ)性研究工作主要涉及到機體器官組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)、成份、功能及代謝對運動訓(xùn)練適應(yīng)性或稱生物學(xué)效應(yīng)的研究；運動性傷病的組織、細胞及分子病理學(xué)研究；運動性疲勞與過度疲勞的發(fā)生機制、病生理改變以及消除疲勞手段的研究以及運動員科學(xué)選材等方面的研究，涉及的領(lǐng)域較廣。這里，僅就運動醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)性研究現(xiàn)狀，新技術(shù)對運動醫(yī)學(xué)研究的推動及運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點與前沿問題的研究與思考幾個方面，綜述運動醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀與進展。

1運動醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀

運動醫(yī)學(xué)研究是隨著體育運動對人體運動能力需求的不斷增加而發(fā)展進步的。同時，也與生物醫(yī)學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展與進步，各學(xué)科間的相互滲透，新理論、新技術(shù)的不斷應(yīng)用息息相關(guān)。隨著生物醫(yī)學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展，運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域不斷擴展，研究水平不斷提高。目前，有關(guān)基礎(chǔ)性研究已從整體、器官與系統(tǒng)水平拓展到組織與細胞水平，尤其電子顯微鏡、熒光顯微鏡、流式細胞儀的問世，使運動醫(yī)學(xué)研究深化至亞細胞與分子水平，諸學(xué)者在各器官系統(tǒng)對于運動訓(xùn)練的適應(yīng)性方面展開了廣泛的研究，為運動員身體器官系統(tǒng)適應(yīng)性改變的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能代謝基礎(chǔ)、運動肌肉纖維類型分類及運動性傷病的組織病理學(xué)特征方面的探索提供了重要的實驗依據(jù)[1)[2][3][4][5]。20世紀80年代以來，隨著細胞學(xué)研究方法的進展，計算機顯微圖像分析儀、顯微分光光度儀、流式細胞儀的開發(fā)與應(yīng)用，運動性組織細胞形態(tài)學(xué)研究從傳統(tǒng)的定性研究跨入了定量研究階段，尤其在運動性心肌與骨骼肌肥大及有氧運動的組織細胞學(xué)基礎(chǔ)等領(lǐng)域的研究取得了可喜的進展，揭示了運動性心肌與骨骼肌肥大和有氧運動的定量組織細胞形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[6][7][8][9][10][11]。20世紀90年代初，自動化激光掃描共聚焦顯微鏡，即“細胞工作站”的問世，使運動醫(yī)學(xué)研究進一步深化，實現(xiàn)了運動性組織細胞形態(tài)學(xué)研究從死細胞到活細胞研究的飛躍，客觀真實地反映了活細胞內(nèi)亞結(jié)構(gòu)、DNA、RNA、酶類、受體分子及離子研究的定量定位定時及動態(tài)變化。為運動性心肌與骨骼肌收縮功能增強的重要耦聯(lián)因子及肌纖維收縮速率及輸出功率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的揭示以及運動性心肌與骨胳肌肥大發(fā)生機制的探討提供了可貴的實驗依據(jù)[12][13][14][15]。

近年，隨著基因重組與克隆等分子生物學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展，運動醫(yī)學(xué)研究又從細胞、亞細胞研究擴展到分子與基因水平的研究，使運動醫(yī)學(xué)研究取得了長足的進展，對于運動性心臟與肌肉肥大的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸有了新的認識，為揭示運動器官系統(tǒng)適應(yīng)性的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能代謝基礎(chǔ)、運動器官系統(tǒng)適應(yīng)性的發(fā)生機制、運動性傷病的組織病理與分子病理學(xué)特征以及運動員身體結(jié)構(gòu)的機械運動規(guī)律及其體育運動技術(shù)關(guān)系作出了重要貢獻，也為運動醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)[16]。最近，在運動性微損傷的病因與病變的研究方面又提出了新的概念，認為運動性微損傷、運動性疲勞及過度疲勞的發(fā)生可能與細胞凋亡有關(guān)[17][18][19][20][21][22][23][24]，為運動性微損傷、運動性疲勞及過度疲勞的進一步研究開拓了1條新思路，展示了廣泛的研究前景。

運動員科學(xué)選材作為運動醫(yī)學(xué)研究的重要部分已成為體育科學(xué)研究的熱點。由于制約運動員成材的因素很多，因而選材研究的內(nèi)容必然涉及到方方面面眾多領(lǐng)域。目前，運動員選材已從單一方面研究深入到全面展示不同項目運動員身體形態(tài)、生理機能、生物力學(xué)及心理學(xué)方面的綜合特征，尤其深入到運動員不同運動能力的遺傳特征和家族聚集性等方面的研究，并已著手探討體質(zhì)與運動能力相關(guān)基因的分布特征、基因表達、變異狀況等問題[24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40]。

相信不久的將來，經(jīng)過科學(xué)選材及運動員身體形態(tài)結(jié)構(gòu)與機能代謝諸方面的綜合研究，必將把競技體育運動向更高、更快、更強的方向推進。同時，隨著社會體育的發(fā)展，運動醫(yī)學(xué)研究亦將為大眾健康的實現(xiàn)及全民身體素質(zhì)的提高發(fā)揮重要作用。

2新技術(shù)對運動醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的推動

1個世紀以來，運動醫(yī)學(xué)研究頸域之所以取得了長足的進展，無不得益于現(xiàn)代細胞與分子生物學(xué)技術(shù)與方法的建立與發(fā)展。

2.1從定性到定量研究的飛躍

自17世紀顯微鏡用于醫(yī)學(xué)診斷與研究以來，傳統(tǒng)的顯微形態(tài)學(xué)研究多采用定性觀察與描述，少數(shù)顯微形態(tài)計量分析也僅限于二維結(jié)構(gòu)水平，很難客觀反映細胞本來的三維結(jié)構(gòu)。20世紀80年代以來，隨著數(shù)學(xué)與計算機科學(xué)的進展，數(shù)學(xué)家與形態(tài)學(xué)家共同合作把顯微鏡直接觀察的平面（二維）形態(tài)圖像，通過數(shù)學(xué)方法推導(dǎo)衍化為三維空間結(jié)構(gòu)，并建立了生物體視學(xué)(bio-sterology)，用以進行細胞顯微形態(tài)計量分析[41][42]。這是3個世紀以來細胞生物學(xué)研究技術(shù)的1項重大革命。就形態(tài)特征而言，人體基本結(jié)構(gòu)——細胞的有形成分主要分為3類：1)膜結(jié)構(gòu)，包括質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基復(fù)合體膜、毛細血管內(nèi)皮細胞膜等；2)顆粒結(jié)構(gòu)，包括線粒體、溶酶體、微體、分泌顆粒等，3)纖維結(jié)構(gòu)，包括微管、微絲。無論是膜、顆粒，還是纖維，任何1種結(jié)構(gòu)在空間均占一定體積，均呈三維結(jié)構(gòu)。因此，細胞形態(tài)計量學(xué)的內(nèi)容就是將顯微鏡下所觀察到不同形態(tài)（點、線、面）進行三維重現(xiàn)并數(shù)字化，定量反映出細胞結(jié)構(gòu)特征[7]。20世紀80年代以來，隨著生物體視學(xué)的建立，顯微形態(tài)計量技術(shù)的發(fā)展及自動顯微圖像分析系統(tǒng)的建立與應(yīng)用，使各器官系統(tǒng)的運動適應(yīng)性的顯微形態(tài)學(xué)研究進入了一個精確、客觀，并以量的概念反映形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的階段，避免了以往定性觀察難免的主觀臆測和視覺誤差。這也是運動醫(yī)學(xué)學(xué)科創(chuàng)建近1個世紀以來運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重大進展，揭示了機體運動的動力器官——心臟和直接運動器官——骨骼肌對運動訓(xùn)練適應(yīng)性的定量形態(tài)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為運動性心臟和骨骼肌問題的深入探討與研究提供了理論依據(jù)[9][10][11]。

2.2從死細胞到活細胞的飛躍

活細胞研究，尤其是成年活細胞的研究，一直是運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的夙愿。多少年來，由于活細胞分離、培養(yǎng)技術(shù)，特別是活細胞觀察手段的限制，使其難以實現(xiàn)。20世紀90年代初，激光共聚焦顯微鏡及其新型探針的問世，使我們能在不影響細胞活性的基礎(chǔ)上觀察與研究活細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及成分[43][44][45]。

激光共聚焦顯微鏡(laserconfocalmicrosopy)是繼計算機圖像分析技術(shù)后現(xiàn)代細胞與分子生物學(xué)研究技術(shù)的又一項重大進展，它在光學(xué)顯徽鏡的基礎(chǔ)上結(jié)合激光與計算機圖像分析處理技術(shù)將光學(xué)成像的分辨率提高了30～40%。激光共聚焦顯微鏡集圖像分析儀、流式細胞儀及顯微分光光度計之功能為一身，通過特異性熒光染色不僅可對細胞內(nèi)線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細胞骨架、結(jié)構(gòu)蛋白、酶類、受體、DNA、RNA含量及分布進行定量與定性分析，還可對細胞內(nèi)離子含量、分布及動態(tài)變化進行分析。因此，激光共聚焦顯微鏡又被稱為“細胞工作站”[46][47]。

我們知道，細胞內(nèi)游離鈣作為第2信使廣泛參與細胞生理活動的調(diào)節(jié)過程。一方面，尤其在心肌和骨骼肌的細胞增殖過程中，胞內(nèi)游離鈣介導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌激素刺激細胞增殖基因的表達，誘發(fā)心肌細胞增殖肥大的發(fā)生；另一方面，在心肌收縮過程中，胞內(nèi)游離鈣作為耦聯(lián)因子誘發(fā)心肌和骨骼肌細胞興奮與收縮的耦聯(lián)過程進而產(chǎn)生肌收縮。因此，肌細胞內(nèi)游離鈣的變化直接涉及到運動性心臟與骨骼肌結(jié)構(gòu)與功能的重塑的發(fā)生過程。長期以來，由于方法學(xué)限制，很難直接分析測定細胞內(nèi)游離鈣濃度的改變。近年，隨著激光掃描共聚焦顯微鏡的問世，尤其新一代鈣指示劑Fluo-3/AM的開發(fā)，在不影響細胞活性基礎(chǔ)上對胞內(nèi)游離鈣進行動態(tài)分析，解決了多年來胞內(nèi)游離鈣研究的方法學(xué)問題，使活細胞內(nèi)游離鈣的研究得以實施。在激光共聚焦顯微鏡下通過圖像掃描方式分析處理出靜息與收縮狀態(tài)下心肌和骨骼肌細胞內(nèi)鈣的熒光共聚焦圖像，為運動心臟和肌肉肥大發(fā)生機制的研究提供了有效的手段，也使運動性心臟和肌肉肥大發(fā)生機制的探討進一步深入[13][14][48][49][50][51]。

2.3從形態(tài)到功能的飛躍

多少年來，運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的組織細胞研究多以形態(tài)觀察為主，通過細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的形態(tài)與數(shù)目的變化間接反映各功能結(jié)構(gòu)的功能狀態(tài)。然而，免疫組織細胞化學(xué)與原位雜交技術(shù)的發(fā)展，使人們能在組織細胞原位直接了解細胞結(jié)構(gòu)的功能變化及特異性功能活性物質(zhì)的活性與分布。

免疫組織細胞化學(xué)與原位雜交技術(shù)是利用特異性抗原抗體反應(yīng)與基因重組過程在組織細胞原位上顯示和研究某特定物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)與功能特征的方法，其技術(shù)特點決定了它具有靈敏度高、特異性強、定位準確的優(yōu)點。因此，該技術(shù)在20世紀80年代以來廣泛應(yīng)用于運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的組織細胞中蛋白質(zhì)、多肽類、多糖類及核酸類活性物質(zhì)的定位、定性與定量研究。近年，應(yīng)用膠體金免疫組織細胞化學(xué)技術(shù)，對運動心肌中心房利鈉多肽功能活性進行了定量研究，展示了心源性激素的儲存形式、功能結(jié)構(gòu)及功能活性，為運動心臟內(nèi)分泌功能的研究提供了實驗依據(jù)[10][11]。在運動性傷病研究中，通過特異性膠元免疫組織細胞化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，揭示了運動性關(guān)節(jié)末端病的病因與發(fā)病機制。此外，在運動性骨骼肌疲勞與損傷研究方面，應(yīng)用DNA缺口末端標記(TUNEL)和酶聯(lián)免疫分析技術(shù)，觀察到在運動性骨骼肌微損傷時，有肌細胞凋亡復(fù)合物的存在，并有肌細胞染色體DNA斷裂，核小體DNA與核心組蛋白H2A,H2B,H3和H4緊密結(jié)合，形成復(fù)合物的情況，在組織細胞原位上確定凋亡細胞的存在，為運動性骨胳肌疲勞與損傷機制的探討提供了實驗依據(jù)[52]，使運動性傷病的病理學(xué)研究定位更準確、更具特異性，實現(xiàn)了形態(tài)與功能的有機結(jié)合。2.4從細胞到基因的飛躍

自20世紀中葉DNA雙螺旋模板學(xué)說的提出、基因調(diào)控操縱子理論的問世以及DNA限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)，奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)與基因工程技術(shù)的基礎(chǔ)。目前，已建立了一整套DNA體外重組技術(shù)，尤其最近人類基因組序列草圖的完成，使得生物技術(shù)與生命科學(xué)發(fā)生了劃時代的突破和歷史性的變革，這一科技進步震撼了人類社會。人們預(yù)言，21世紀將是生命科學(xué)的世紀，基因工程為主導(dǎo)的生物技術(shù)將影響一個國家的經(jīng)濟前途，并以巨大的活力推動社會生產(chǎn)力的飛速發(fā)展。

作為運動醫(yī)學(xué)工作者，在以基因工程為主導(dǎo)的生物技術(shù)迅猛發(fā)展的今天，應(yīng)用此項技術(shù)研究體育運動問題，責(zé)無旁貸。近年來，在運動心臟重塑的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸機制研究中，諸學(xué)者應(yīng)用分子雜交技術(shù)(molecularhybridization)——遺傳信息的載體DNA和mRNA研究的有效工具，比如固相雜交、液相雜交和原位雜交技術(shù)，對運動心肌組織中初始應(yīng)答基因（原癌基因，c-fos）和次級應(yīng)答基因（心肌收縮蛋白基因α-MHC、β-MHC、α-actin及ANF）的表達水平進行了定量分析，為運動心臟重塑發(fā)生機制的探討提供了重要實驗依據(jù)[53]。

定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(RT-PCR)也是近年來飛速發(fā)展并成熟的1項分子生物學(xué)技術(shù)，是檢測mRNA的1種快速而方便的方法。由于其內(nèi)參照與目的基因的共擴增而避免了操作中的系統(tǒng)誤差，而且，針對每個目的基因的特異性引物使用又保證了此法具有較高的特異性，故特別適用于大規(guī)?；虮磉_的分析。目前，在運動醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域已應(yīng)用此項技術(shù)對運動心臟中心房和心室的初始應(yīng)答基因（原癌基因myc）和次級應(yīng)答基因（心肌收縮蛋白基因MLC-2）的表達水平進行了定量觀察，使得運動心臟重塑發(fā)生機制的探討又向前進了一步[54]。通過此項技術(shù)的應(yīng)用，使運動性骨骼肌疲勞與恢復(fù)機制的研究也取得了顯著的進展，為指導(dǎo)運動實踐提供了新的理論依據(jù)。此外，應(yīng)用此項技術(shù)對運動員性別的診斷與鑒別診斷上也有了明顯的進展。

最近，基因芯片技術(shù)的建立又為我們提供了1項研究和探討運動能力相關(guān)基因特征的有效手段，基因芯片技術(shù)通過微加工工藝在厘米見方的芯片上集成有成千上萬個與生命相關(guān)的信息分子，將生命科學(xué)研究中所涉及的不連續(xù)的分析過程（如樣品制備、化學(xué)反應(yīng)和分析檢測），利用微電子、微機械、化學(xué)、物理技術(shù)、計算機技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建的微流體分析單元和系統(tǒng)，使之連續(xù)化、集成化、微型化，是1種高通量檢測技術(shù)。因此，此項技術(shù)可以允許研究人員同時測定成千上萬個基因的表達譜，變異譜及其作用方式，幾周內(nèi)能獲得其它傳統(tǒng)方法幾年，乃至幾十年才能得到的信息，其最大特點是大規(guī)模、高通量、靈敏性高、準確性高，快速簡便，解決了以往基因研究技術(shù)的繁雜與效率低的問題[55]。目前基因芯片主要分為2類，寡核苷酸芯片和表達譜芯片，其中，寡核苷酸芯片可用于檢測人類SNP。最近，國內(nèi)學(xué)者已著手應(yīng)用基因芯片技術(shù)探尋運動能力相關(guān)基因[56][57]，期望在不久的將來我們能夠在運動能力相關(guān)基因的診斷、運動員基因選材和運動性猝死的基因診斷方面有所突破，為我國優(yōu)秀運動員的選擇、培養(yǎng)及運動性猝死的防治提供有效的方法手段。

3熱點問題與前沿研究

3.1運動員基因選材與基因診斷問題

實踐證明，只有那些具有天賦的運動員，才能攀上世界的頂峰。所謂運動員科學(xué)選材，是根據(jù)不同運動項目的特點和要求，用科學(xué)的、先進的手段和方法，通過客觀指標的測試，全面綜合評價和預(yù)測，把先天條件優(yōu)越，適合從事某項運動的人從小選拔出來，進行系統(tǒng)培養(yǎng)，并且不斷地監(jiān)測其發(fā)展過程。這個過程的核心是預(yù)測。沒有預(yù)測，就沒有選材。

在過去相當長的一段時間里，我國基本上是憑教練員的經(jīng)驗，根據(jù)比賽中的成績進行運動員選材的。這勢必造成成材率低，人、財、物力的浪廢。20世紀70年代中期，上海體育科學(xué)研究所等從研究青少年兒童運動員身體生長發(fā)育規(guī)律入手，對生長發(fā)育與科學(xué)選材關(guān)系進行了較全面深入的研究，已形成較為系統(tǒng)的理論。20世紀80年代初，原國家體委組織了幾項大規(guī)模的研究課題（《優(yōu)秀青少年運動員科學(xué)選材》和《兒童少年運動員選材標準的研究》等），獲得了大量的指標數(shù)據(jù)，為我國青少年運動員科學(xué)選材提供了廣泛的科學(xué)依據(jù)。此外，科研工作者還從運動員身體形態(tài)、機能、素質(zhì)、心理以及遺傳等不同方面進行了大量的科學(xué)選材研究，為運動員科學(xué)選材實踐提供了廣泛的理論依據(jù)和實際應(yīng)用方法。在世界上許多國家，如前蘇聯(lián)、東歐、美國等競技體育水平均處于世界領(lǐng)先地位，這與其對運動員運動能力的研究與挖掘的重視及較高的研究水平密不可分。盡管美國等西方國家主要是以“自愿原則”自然選拔，但在運動員科學(xué)選材方面，不僅探討不同項目運動員身體形態(tài)、生理機能、生物力學(xué)及心理學(xué)方面的特征，而且進行運動員不同運動能力的遺傳特征和家族聚集性研究，尤其是20世紀90年代以來，運動員選材的研究深入到分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，探討具有不同運動能力者相關(guān)基因的分布特征、基因表達狀況以及對運動訓(xùn)練的適應(yīng)性等問題?？傊S著競技運動水平的不斷提高，科學(xué)選材的基礎(chǔ)——人體運動能力的遺傳性已經(jīng)越來越被人們所重視。

組成運動能力的性狀，無論是形態(tài)、生理還是素質(zhì)性狀，絕大多數(shù)均屬數(shù)量性狀，由多基因控制。在向后代傳遞過程中，由于微效基因的累加效應(yīng)、基因傳遞與表達方式以及環(huán)境等因素的影響，可使運動能力性狀發(fā)生不同程度的變異。因此，運動能力的遺傳與變異具有連續(xù)性和相關(guān)性特征。在我國及世界許多國家中出現(xiàn)了體育世家現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，在運動能力的遺傳中，只要具有卓越運動才能的親代不是極端個體，其子代不但有50%以上的人具有優(yōu)越的運動才能，而且還可能出現(xiàn)超越親代的個體。此外，控制運動能力的基因有多效性，同時在向后代傳遞過程中又具有連鎖性，從而使基因與性狀縱橫相關(guān)，它們之間既能相互促進，又可相互制約。研究發(fā)現(xiàn)，從選用足長、頭圍等形態(tài)指標預(yù)測身高，從體型到運動項目特點，從肌纖維類型、最大耗氧量等機能指標與身體素質(zhì)的關(guān)系，以及從皮紋、血型甚至額部發(fā)際參差狀況與人體運動能力、適宜運動項目之間的關(guān)系等等[58][59][60][61][62]，研究均充分體現(xiàn)了基因與性狀的關(guān)聯(lián)，但目前尚缺乏基因與性狀之間關(guān)系的機制及綜合性研究。

近年，隨著分子生物學(xué)技術(shù)與理論的飛速發(fā)展，尤其是DNA重組技術(shù)的廣泛應(yīng)用，人們可以從基因水平上尋找決定人類運動能力的基因，在分子水平上探討人體對長期訓(xùn)練的適應(yīng)性變化，從而能更加科學(xué)而準確地評估個體的運動狀態(tài)及運動潛力。由此可見，基因選材將成為未來運動員科學(xué)選材的主要研究內(nèi)容。

任何遺傳分析都是以遺傳標記為基礎(chǔ)的，遺傳標記是1類用來區(qū)分不同個體或群體，同時又能穩(wěn)定遺傳的某些物質(zhì)。目前，新型遺傳標記的研究已轉(zhuǎn)向遺傳物質(zhì)本身——DNA分子。由于各種遺傳信息都蘊藏于DNA分子中，生物個體之間的差異，本質(zhì)上是DNA分子的差異。不僅DNA編碼序列比相應(yīng)的蛋白質(zhì)有更多的變異，而且DNA非編碼列具有更廣泛的多態(tài)性。限制性片段長度多態(tài)(RFLP)和單核苷酸多態(tài)(SNP)作為遺傳標記有廣闊的前途，其不僅可以用于遺傳病的產(chǎn)前診斷、雜合子攜帶者的檢出和親子鑒定，還可以應(yīng)用于運動能力相關(guān)基因的檢測、天才運動員的基因組型鑒別以及基因在訓(xùn)練環(huán)境中的表達與變異狀況的研究[63][64][65][66][67][68]。

3.2杰出的運動能力相關(guān)基因研究

運動能力很大程度上受控于基因的事實已為世人接受。近年，隨著分子遺傳學(xué)的進展及其對運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的滲透，國內(nèi)外學(xué)者嘗試著探討與運動能力相關(guān)的基因。目前研究發(fā)現(xiàn)，有氧能力有關(guān)基因有ACE、CKMM、ADRA2A及mtDNA的D-loop和MTND5等；與肌肉力量有關(guān)的基因主要涉及GDF8、CNTF等。人們試圖探明這些表型的基因標記或定位，以解決優(yōu)秀運動員的早期選材問題，并從分子水平揭示人類運動能力的遺傳生物學(xué)機制。目前，在這一研究領(lǐng)域，諸學(xué)者已展開相當規(guī)模的實驗研究，取得了一些令人鼓舞的研究成果。

耐力素質(zhì)是運動能力的重要組成部分，也是運動能力相關(guān)基因研究最活躍的領(lǐng)域。目前研究發(fā)現(xiàn)，耐力素質(zhì)為多因子的復(fù)雜表型，受到多基因控制，涉及到耐力素質(zhì)的基因有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、肌肉組織特異性磷酸肌酸激酶(CKMM)、腎上腺素能α受體(ADRA2A)、Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因以及線粒體基因(mtDNA)等。.2.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因

ACE基因位于17q23染色體區(qū)域，全長21kb，含26個外顯子和25個內(nèi)含子，在第16號內(nèi)含子以一段287bp的重復(fù)序列為標記構(gòu)成ACE基因的插入／缺失(I/D)多態(tài)。Montgomery為首的研究小組最先報道了33名英國優(yōu)秀登山運動員的ACE/ID與1906名健康男性對照的研究結(jié)果[69]，發(fā)現(xiàn)登山運動員與常人不論在基因型頻率還是等位基因頻率上均有顯著差異(P＜0.02和P＜0.003)，且登山運動員多為ACE-Ⅱ純合子，而少見DD純合子，尤其曾登上海拔8000m高度的運動員中無1例為DD純合子，有趣的是，前5名最優(yōu)秀的運動員均為ACE-Ⅱ純合子。George等研究發(fā)現(xiàn)[70]，在普通海拔訓(xùn)練的64名參加奧運會選拔賽的澳大利亞劃艇運動員中ACE-I等位基因的頻率顯著高于常人水平。Myerson等對79名奧運會參賽的田徑運動員的分析也顯示[71]，隨著運動距離(＜200m;400～3000m;＞5000m)的增加，ACE-I等位基因的頻率增加(P=0.009)，而其他401名非耐力項目運動員中未發(fā)現(xiàn)ACEI/D分布與常人的差別。西班牙一研究小組也曾報道，ACE-I等位基因在優(yōu)秀耐力運動員中（自行車、長跑）的分布頻率高于常人對照組（P=0.0009)[72]。趙云等的研究也發(fā)現(xiàn)，優(yōu)秀長跑運動員ACE-I等位基因的頻率顯著高于常人對照組[73]。

盡管目前多數(shù)研究認為優(yōu)秀耐力運動員ACE-I等位基因的頻率顯著高于常人，但仍存在爭議，Taylor等的研究就未發(fā)現(xiàn)ACE-I等位基因與優(yōu)秀耐力運動員的關(guān)聯(lián)[74]；同樣，Karjalainen等對80名芬蘭國家隊優(yōu)秀耐力運動員（包括長跑、越野滑雪、鐵人三項）的研究也未得出ACE-I等位基因與優(yōu)秀耐力相關(guān)聯(lián)的結(jié)果[75]；此外，Rankinen等的研究也無肯定結(jié)果[76]。分析爭議的可能原因：1)由于基因多態(tài)關(guān)聯(lián)分析是檢驗在1個種群中帶有性狀的無關(guān)個體與不帶有性狀的無關(guān)個體在某一遺傳標記位點處是否會出現(xiàn)不同的頻率。關(guān)聯(lián)存在表明，所選基因可能是控制性狀的基因，或在控制性狀的位點，或與控制性狀的基因連鎖不平衡。因此，表型微小的差異可能造成關(guān)聯(lián)結(jié)果的明顯差異。優(yōu)秀耐力作為運動素質(zhì)表型，在不同運動項目可能就存有差異。分析認為單個運動項目的基因多態(tài)關(guān)聯(lián)分析可能會更可靠。2)運動員經(jīng)過長期不同環(huán)境和不同方式的訓(xùn)練，其基因與環(huán)境的相互影響和作用也是不可忽視的因素。

一般認為，有氧能力附圖（附圖）是杰出耐力的重要限制因素。最近，有關(guān)附圖與ACE插入／缺失(I/D)多態(tài)關(guān)系的研究已有報道，但研究結(jié)果并不完全支持這一觀點[77]。家系研究發(fā)現(xiàn)，20周耐力訓(xùn)練后，在高加索人種的子代ACE-DD純合子附圖顯著增高，父代則未見此現(xiàn)象[78]。Rankinen等研究結(jié)果也不支持在普通海拔攜帶ACE-I等位基因的群體的耐力天賦是由心肺功能的改善引起的，認為附圖可能決定在耐力運動中能量產(chǎn)生的上限，并不完全主宰運動員的耐力水平和運動成績。也有研究顯示，優(yōu)秀登山運動員的靜態(tài)的和動態(tài)的肺活量和心臟結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)與常人對照無顯著差異，推測攜帶ACE-I等位基因的優(yōu)秀登山運動員的天賦并不完全取決于心肺功能的改善，而運動員肌肉毛細血管與其橫截面積比率的增加以及高動靜脈氧差更能解釋ACE-I等位基因的優(yōu)秀登山運動員對高海拔訓(xùn)練的適應(yīng)機制。最近，Williams等發(fā)表在《Nature》雜志上1篇研究結(jié)果認為，肌肉作功與能量消耗的比值(DE)是評價肌肉效能最好的指標，其研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過11周訓(xùn)練后僅ACE-II基因型的DE顯著增高[79]。另1研究報道，ACE-II基因型群體較ACE-ID和DD基因型群體表現(xiàn)出相對高的能量節(jié)省化狀態(tài)，且去脂體重也高于其它基因型[80]。這些研究結(jié)果均支持I等位基因主要是通過肌肉效能影響運動能力。此外，與ACE-I等位基因關(guān)聯(lián)的優(yōu)秀耐力運動員群體血漿和心肌組織的ACE水平也高于其它基因型，如能進一步研究分析ACEI/D多態(tài)與肌肉中ACE的水平，肌纖維類型、體積，線粒體密度，毛細血管密度，底物利用等方面的關(guān)系，可能會得出更有效和可靠的實驗依據(jù)。轉(zhuǎn)3.2.2肌肉組織特異性磷酸肌酸激酶(CKMM)基因

CKMM基因位于19q13.2～q13.3的染色體區(qū)域，其長度約有17.5kb，包含8個外顯子和7個內(nèi)含子。研究表明，肌肉中CKMM的功能在于生成肌球蛋白頭部高濃度的ATP。不同肌纖維類型中的CKMM活性亦有差異，I型肌纖維中CKMM活性較II型纖維至少低2倍。研究認為，低CKMM活性是耐力運動員工作肌群的典型特征。有研究表明，遺傳因素對肌纖維類型分布以及肌肉組織中酶類活性的變異有調(diào)控作用。動物實驗顯示，小鼠的CKMM基因被敲掉后，可觀察到實驗動物在低強度運動中，耐力水平有明顯提高，抗疲勞能力增強，肌肉組織合成ATP的能力也明顯增強[81]。人體實驗顯示，由于CKMM基因編碼區(qū)域的突變而形成的變異基因型與耐力水平有一定關(guān)聯(lián)[82]。此外，該變異基因型對耐力訓(xùn)練較未變異基因更為敏感。Saks和Wallimann等對CK在細胞內(nèi)的作用作了綜述，提出了2種假說，一是在高能量需求時CK作為“暫時的能量緩沖系統(tǒng)”保持ATP/ADP的比率；二是CK可作為能量轉(zhuǎn)運單位，將能量從產(chǎn)生部位轉(zhuǎn)運到利用部位。說明CK在能量代謝系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。

Rivera等通過NcoI和TaqI酶切位點的基因多態(tài)分析(RFLPs)未發(fā)現(xiàn)這2個位點的單體型與優(yōu)秀耐力存在任何關(guān)聯(lián)[83]。但其在家系研究中報道，NcoIRFLPs在父代雜合子的附圖顯著大于純合子；并且此多態(tài)與個體對耐力訓(xùn)練的反應(yīng)呈顯著性關(guān)聯(lián)，未突變的純合子對運動訓(xùn)練最不敏感，其訓(xùn)練增益顯著低于其它基因型，其變化率在父代低于其它基因型3倍，子代低于其它基因型1.5倍，而在訓(xùn)練低反應(yīng)群組中，CKMM純合子竟占33%，其頻率為其它基因型的3倍。而且，這類純合子與訓(xùn)練高反應(yīng)群組無緣，其多態(tài)分析解釋了個體變化率差異大約在9%～10%[84]。其后，Rivera等的連鎖分析也證實了這一點[85]。

3.2.3組織相容性抗原(HLA)基因

HLA復(fù)合體位于6q21染色體區(qū)域，近年研究發(fā)現(xiàn)，該基因與人類運動能力有關(guān)。Rodas等對HLA復(fù)合體進行了基因多態(tài)分析，其中A2A11基因型可能為運動能力的遺傳標記。通過雙生子群體中HLA復(fù)合體與附圖的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，HLA基因A2A11群體附圖平均值達到71±4ml/mim/kg，而未攜帶A2A11的群體附圖平均值58±5ml/mim/kg，其差異達顯著性水平(P＜0.001)。分析認為，攜帶A2A11的群體可能是為運動訓(xùn)練高敏感群體[86]。顯然，HLA基因多態(tài)有望成為運動能力遺傳標記。

3.2.3腎上腺素能受體(ADRA2A、ADRB2)基因

近年研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能受體基因ADRA2A和ADRB2與運動能力有關(guān)，ADRA2A和ADRB2基因分別位于10q24-26和5q31-32染色體區(qū)域。Wolfarth等對腎上腺素能受體基因Dral位點的多態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，DralRFLPs在優(yōu)秀耐力運動員組和常人中存在顯著差異(P=0.037)，其中，6.7kb的等位基因在優(yōu)秀耐力運動員中的分布顯著高于常人。值得一提的是，此項研究中受試者是以附圖＞74ml/mim/kg作為優(yōu)秀耐力運動員的標準的。[87]研究還發(fā)現(xiàn)，8對同卵雙生子經(jīng)過20周的耐力訓(xùn)練后，脂肪水解活性顯著增高，其變化呈現(xiàn)同卵雙生子內(nèi)的高度一致性，而雙生子間則呈異質(zhì)性，表明訓(xùn)練引起的脂肪水解的變化主要由相關(guān)基因型決定，且ADRA2A和ADRB2結(jié)合位點的分布呈部位特異性，兒茶酚胺激活的脂肪水解的差異與腎上腺素能α2受體的親和性及數(shù)目有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，馬拉松運動員對脂肪的利用率就顯著高于常人和其它運動項目，脂肪水解供能又是耐力運動的重要能量代謝途徑，而腎上腺素能受體基因通過調(diào)控ADRA2A和ADRB2與兒茶酚胺的結(jié)合位點而發(fā)揮作用，也有望成為杰出耐力的遺傳標記。

3.2.4Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因

Rankinen等在家系研究中對Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因多態(tài)進行了雙生連鎖分析，結(jié)果顯示，Na[+]-K[+]-ATPaseα2單體型與運動最大輸出功率變化率(Wmax)連鎖(P=0.003),BglIIRFLPs與附圖和Wmax無連鎖。結(jié)果提示Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因的多態(tài)與運動訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)[88]。目前，相關(guān)文獻還未見其與優(yōu)秀耐力水平關(guān)聯(lián)的報道，但目前實驗研究支持Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因在肌肉收縮、疲勞過程及運動能力中的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，抑制Na[+]-K[+]-ATPase活性引起骨骼肌運動能力降低。人體實驗顯示，有訓(xùn)練者股外側(cè)肌的Na[+]-K[+]-ATPase活性顯著高于常人對照，且其活性變化獨立于肌肉氧化代謝變化。鑒于Na[+]-K[+]-ATPase是恢復(fù)Na[+]-K[+]電位梯度的關(guān)鍵酶，預(yù)測Na[+]-K[+]-ATPaseα2基因可成為評定運動能力的候選基因。3.2.5線粒體(mtDNA)基因

研究證實，骨骼肌ATP的再生能力是維持高水平運動能力的1個重要的限制因素，而線粒體是氧化磷酸化生成ATP的重要場所，線粒體作為核外惟一具有遺傳效用物質(zhì)(mtDNA)的細胞器，具有自我復(fù)制功能，并控制相當?shù)倪z傳性狀。目前研究表明，mtDNA是基因組中惟一不遵循孟德爾遺傳規(guī)則的基因序列，mtDNA由16569bp構(gòu)成的雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可編碼下列結(jié)構(gòu)：1)NADT脫氫酶的7個亞基(MTND1,MTND2,MTND3,MTND4,MTND4L,MTND5,MTND6);2)ATPase合成酶的亞基6和亞基8;3）細胞色素bc1復(fù)合物的亞基；4）細胞色素c氧化酶復(fù)合物的亞基Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，包括呼吸鏈和氧化磷酸化過程67個酶中的13個；5）2個rRNAs和22個tRNAs。此外，mtDNA還包括其中惟一的非編碼區(qū)D-Loop。D-Loop包括了重鏈及輕鏈的啟動子區(qū)，重鏈的復(fù)制源區(qū)，調(diào)控mRNA表達的保守序列。目前研究認為，mtDNA中除D-Loop和8275bp處的87bp被認為是非編碼核苷酸，其它區(qū)域都有編碼功能。其mRNA可從單一位點轉(zhuǎn)錄，即所有tRNA、rRNA、mRNA均由同一順反子轉(zhuǎn)錄而來，并且有部分基因的重疊。因此，mtDNA任一位點發(fā)生變異都有可能影響線粒體蛋白質(zhì)的表達和功能，或影響nDNA和mtDNA的相互作用，繼而影響線粒體的合成和功能。

研究曾發(fā)現(xiàn)，附圖(ml/min/kg)母子存有顯著相關(guān)(r=0.28)，家系研究也表明附圖的遺傳因素中30%是由mtDNA遺傳決定的[89]。陳青等報道m(xù)tDNA/D-Loop(MspⅠ,KpnⅠ,HinfⅠ,HaeⅢ)RFLPs在優(yōu)秀耐力運動員與常人的分布頻率有顯著性差異，其中，MorphⅦ，Ⅷ，Ⅸ為優(yōu)秀耐力運動員所特有。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，有氧耐力訓(xùn)練反應(yīng)敏感的少年運動員中表現(xiàn)出較高的mtDNA/D-Loop基因多態(tài)變異型[90]。但Riveera等的研究未能證實上述結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)BamHⅠ,NciⅠ,KpnⅠRFLPs在優(yōu)秀耐力運動員與常人在分布頻率的差異[91]。分析比較有關(guān)結(jié)果差異的原因，可能與研究所選擇的優(yōu)秀耐力的標準（附圖）和受試者來源（種族）不同有關(guān)。另有1項有意義的研究為mtDNA基因多態(tài)研究注入了活力，該研究用22種內(nèi)切酶對mtDNA基因組3%的區(qū)域進行了切割掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：普通健康個體攜帶下列3種多態(tài)之一者具有較高的附圖(ml/minkg):1)BamHI-MTND5(13364bp);2)NciI-MTND5(13470bp);3)MspI-threoninetRNA(MTTT,15925bp)。攜帶ScaI-MT-ND5(12406bp)的群體附圖(ml/min/kg)低于整個群體的平均值。若對受試者進行20周的有氧耐力訓(xùn)練，其附圖(ml/min/kg)顯著性增加，變化范圍在2～20ml/min/kg之間，但攜帶HincⅡ-MTND5者附圖(ml/min/kg)的變化值(0.28l/min)低于其它基因型攜帶群體(P＜0.05)。此外，目前研究還證實，mtDNA是惟一經(jīng)過母系遺傳的遺傳物質(zhì)。

3.2.6基因組掃描

近年，人們通過基因組掃描技術(shù)來探討運動能力的遺傳性，Bouchard等1997年對高家索系進行了基因組掃描研究，他們從受試者的22號常染色體長臂上7個基因多態(tài)標記與心肺機能（附圖、HRmax、最大氧脈搏）以及對運動訓(xùn)練的敏感性入手，進行連鎖分析，但分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何連鎖，其所選7個多態(tài)標記分布在GLUT5,Mb,nmMHC,PKC,PARV,PPARα,MitCPTII基因區(qū)域[92]。此后，該研究小組又對22對常染色體進行了連鎖分析[93]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D4S3248與附圖有最強的連鎖，其距β-sarcoglycan基因0.2cM，后者是肌質(zhì)網(wǎng)蛋白－糖蛋白復(fù)合物的組成部分，能夠通過增加肌膜的穩(wěn)定性，維護肌細胞功能。此外，在基因組掃描中還發(fā)現(xiàn)，D8S592距肌鈣蛋白合成復(fù)合物β-I基因5.9cM;γ-sarcoglycan(13q12.11)、dystrophin-associatedglycoprotein1(3p21.31)laminA/C(1q21.2)分別與遺傳標記距2.3～6.2cM。D14S587在肝糖原磷酸化酶基因(0.6cM)、GTPcyclohydrolaseI(1.8cM)基因附近。GTPcyclohydrolaseI是四氫生物喋呤的限速酶，NO合成酶的重要輔助因子。在11P15.1在磺酰尿受體(SUR)基因內(nèi)，與Kir6.2構(gòu)成ATP敏感性鉀通道，并且SUR基因與Kir6.2(KCNJ11)連鎖不平衡，Kir存在于多種組織，在連接細胞代謝和膜電位中起重要作用。在11p14.1為鉀離子通道基因(KCNA4)(0.1cM);6p21.33為胰脂肪酶(CLPS,0.8cM)和血色素基因位點(HFE,1.3cM);4q26為脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP,0cM)基因，長Q-T綜合征(LQT4,4.0cM)位點；2pl6.1為鈣調(diào)蛋白2(CALM20.5cM)和鈣調(diào)蛋白B(PPP3R1,3.4cM)位點；1P11.2為3-β-羥茲類脫氫酶(HSD3B1,0.1cM)和心肌收縮(CASQ,5.5cM)位點。這些基因與心臟收縮(KCNA4,LQT4)，長鏈脂肪酸氧化(CLPS,FABP2)，體內(nèi)鈣平衡、骨骼肌和心肌電信號傳導(dǎo)遞(CALM2,PPP3R1,CASQ2)以及固醇類激素合成(HSD3B1)有關(guān)，均可能構(gòu)成運動能力相關(guān)基因。4新興的基因克隆策略與研究前景

人類基因組全序列可望提前完成，而以功能鑒定為核心的功能基因組學(xué)及其相關(guān)技術(shù)應(yīng)運而生，最近，一系列全新概念的基因克隆策略與遺傳學(xué)基因定位和克隆技術(shù)紛紛面世，在此僅作一簡介。

4.1基因克隆策略

目前，人類基因克隆的主要策略有3種：1)反向遺傳學(xué)定位克隆策略，它是通過基因多態(tài)分析，微衛(wèi)星DNA等遺傳標記，先獲得某一表型在染色體上的定位，再在候選區(qū)域內(nèi)選擇已知基因，進行相關(guān)突變基因的篩選，以獲得cDNA及全基因；2)從蛋白質(zhì)功能入手的功能克隆策略，采用以削減雜交為思路的多種分子生物學(xué)手段，先通過削減獲得特異性表達或缺失的基因片段，然后進行染色體定位乃至獲得全基因。3)介于兩者之間的候選克隆策略，包括定位候選克隆和功能候選克隆，前者是在將有關(guān)基因以連鎖分析和染色體分析基本定位基礎(chǔ)上，再在候選區(qū)域內(nèi)選擇所有已知基因進行相關(guān)突變基因的篩選。后者則根據(jù)相關(guān)基因的目標功能，檢測基因庫中的基因功能區(qū)域，將含有類似功能的基因用于相關(guān)基因的突變檢測。

目前，功能基因組研究的主要技術(shù)有下列10類：1)家系連鎖分析法；2)等位基因共享法；3)人群關(guān)聯(lián)分析法；4)cDNA篩選法；5)削減雜交法和抑制性雜交法；6)差示反轉(zhuǎn)錄PCR法和差異削減顯示法；7)代表性差異分析法和SI核酸酶介導(dǎo)的缺失基因探針富集法；8)基因組錯配掃描法；9)比較基因組雜交法；10)DNA芯片法?？上驳氖悄壳拔覈鴮W(xué)者馬力宏、何子紅、田振軍、常蕓等已通過人群關(guān)聯(lián)分析法和DNA芯片法對杰出運動能力相關(guān)基因作了初步探討。

4.2杰出運動能力相關(guān)基因研究前景

遺傳流行病學(xué)研究表明，杰出運動能力在很大程度上受控于基因，而遺傳因素通過以下2個方面對人體運動能力產(chǎn)生影響：1)與環(huán)境因素和生活方式無關(guān)的基因?qū)θ巳旱钠骄绊?，即遺傳度；2)基因與環(huán)境的相互作用，即存在對運動訓(xùn)練敏感的高反應(yīng)群體和對訓(xùn)練不敏感的低反應(yīng)群體。但以往有關(guān)運動能力的遺傳流行學(xué)的研究方法無論是雙生子分析、家族分析還是種族差異比較，所估算出的遺傳度僅僅表明在某一群體中，某一性狀由親代向子代可傳遞的平均程度，僅描述群體趨勢，而不能作為預(yù)測個體遺傳潛力的量化指標。人類基因組計劃的實施及其成果推進了分子生物學(xué)技術(shù)與理論的飛速發(fā)展，加速了基因密碼的破譯，如果我國運動科學(xué)工作者能利用現(xiàn)代生理學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)與生物芯片等技術(shù)，精細識別、克隆與人類運動能力有關(guān)的基因，了解其相關(guān)素質(zhì)基因的結(jié)構(gòu)和功能，對運動能力的預(yù)測、評定以及科學(xué)選材系統(tǒng)的建立將有十分重要的意義，有望從根本上解決競技體育早期選材、早期培養(yǎng)和科學(xué)監(jiān)控的難題。

目前研究顯示，杰出運動能力是一復(fù)雜的多因子性狀，是由多基因控制的，因此，尋找決定運動能力和運動成績相關(guān)的生理性狀的基因基礎(chǔ)，確定與杰出運動能力生理功能有關(guān)的基因是當務(wù)之急。這一研究的實施必將帶來中國乃至世界運動員科學(xué)監(jiān)測和選材史上巨大的變革；同時，也將作為繼人類基因組草圖繪制成功之后，后基因組研究的重要組成部分，不僅可以豐富后基因組探討的內(nèi)容，而且對我國實施“奧運爭光計劃”，優(yōu)秀運動員及后備人才的選拔具有很高的理論和實踐意義。

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