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過去一個(gè)世紀(jì)，內(nèi)分泌學(xué)家主要研究內(nèi)分泌腺體的結(jié)構(gòu)和功能，激素的結(jié)構(gòu)和功能，以及激素分泌的調(diào)節(jié)。人們發(fā)現(xiàn)，激素水平正?；蛟黾?，仍可表現(xiàn)該激素功能的低下，即“激素抵抗癥”。隨著受體學(xué)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這是由于受體或受體后信息轉(zhuǎn)導(dǎo)異常所致。激素功能的改變，與激素的質(zhì)和量有關(guān)，與激素受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)和量改變也有關(guān)聯(lián)。故內(nèi)分泌研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向研究激素反應(yīng)性，即受體及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。

受體學(xué)的發(fā)展已近一個(gè)世紀(jì)的歷史，歷經(jīng)四個(gè)發(fā)展階段：第一階段為受體概念的提出。1878年，Langley提出“接受物質(zhì)(receptivesubstance)”及1900年Ehrlich提出“受體(receptor)”一詞為代表，當(dāng)時(shí)提出的受體的兩個(gè)基本特征：結(jié)合、結(jié)合后引起生物效應(yīng)，仍為我們現(xiàn)在延用的標(biāo)準(zhǔn)。第二階段為藥理學(xué)研究階段。其代表為1937年Clark的工作。第三階段為放射配體結(jié)合研究階段。1962年Jensen和Jacobson首先用高放射比度的氚標(biāo)雌二醇(3H-E2)證實(shí)大鼠子宮、陰道存在雌激素受體(ER)，該階段最大貢獻(xiàn)是可以將受體作為實(shí)體進(jìn)行研究，這是受體的生化和臨床研究的里程碑。目前該方法仍是我們研究受體的基本方法。第四階段為分子生物學(xué)研究階段。從N-乙酰膽堿受體的α-亞單位的核苷酸順序推出該受體的α-亞單位的一級結(jié)構(gòu)的氨基酸順序，這一成果標(biāo)志著受體研究進(jìn)入分子生物學(xué)研究階段。此后受體研究就有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，已闡明數(shù)十種受體的一級結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面也取得重大進(jìn)展。目前受體分子的三維結(jié)構(gòu)的研究也已開始取得可喜的進(jìn)展。

隨著受體學(xué)的基礎(chǔ)研究的深入，臨床受體學(xué)的研究也不斷深入，已發(fā)現(xiàn)了多種激素受體病，從而解釋了為何該激素水平正常或升高，仍產(chǎn)生該激素缺乏的臨床表現(xiàn)。如睪丸女性化綜合征，睪酮水平正常，但雄性器官不發(fā)育，呈女性外表。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于雄激素受體(AR)基因突變，導(dǎo)致AR結(jié)構(gòu)異常及功能喪失。國內(nèi)有作者報(bào)告7例，其中2例基因突變點(diǎn)為國際上首先報(bào)告。關(guān)于激素及藥物敏感性問題也是人們關(guān)心的問題，激素、藥物敏感性及時(shí)辰差異也與受體改變有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體(GR)存在晝夜節(jié)律，峰值在6:00～8:00之間，谷值在0:00。合理解釋了為何晨起一次服用糖皮質(zhì)激素類藥物療效比分次服用更好。國外有報(bào)告褪黑素(M)傍晚應(yīng)用對免疫系統(tǒng)有興奮作用，晨起同樣劑量則無此作用。有人發(fā)現(xiàn)褪黑素受體(MR)晚20:00明顯高于晨8:00，由于MR晝夜節(jié)律導(dǎo)致機(jī)體對M反應(yīng)性的時(shí)辰差異。Lipman報(bào)告用糖皮質(zhì)激素治療淋巴細(xì)胞性白血病，其療效與GR有關(guān)，GR高糖皮質(zhì)激素療效佳；開始有效，后來無效，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)這時(shí)GR降低，停藥待GR恢復(fù)后，又出現(xiàn)療效，提示檢測GR，可預(yù)測糖皮質(zhì)激素療效。相信隨著受體學(xué)研究的深入及擴(kuò)大，有越來越多的激素抵抗及敏感性改變的機(jī)制將被闡明。

受體與腫瘤關(guān)系的研究，也是受體學(xué)研究的一個(gè)熱門課題。癌基因通過其編碼的癌蛋白導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。癌蛋白可以是生長因子，也可是受體，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種癌基因產(chǎn)物與受體有同源性。如細(xì)胞癌基因c-erb-A是編碼甲狀腺激素受體的基因。受體分子結(jié)構(gòu)異常，如V-erb-B是c-erb-B〔原癌基因，為表皮生長因子受體(EGFR)〕的同源物，基因產(chǎn)物為一個(gè)去頭去尾的EGFR(相當(dāng)于EGFR557-1158肽鏈、含跨膜域及包括酪氨酚蛋白激酶(PTK)活性在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)段，但缺少膜外的配體結(jié)合域及C端的自身磷酸化區(qū)段，這種轉(zhuǎn)變使EGFR轉(zhuǎn)變?yōu)榻M成性激活狀態(tài)，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥及肉瘤。在腫瘤組織中可使原有受體消失，可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)新受體，這些變化的意義有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)某些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受某些內(nèi)分泌激素調(diào)控，這種腫瘤稱為內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤。從而應(yīng)運(yùn)而生的是繼手術(shù)、化療、放療、生物制劑后出現(xiàn)的第五大治療—內(nèi)分泌治療。據(jù)報(bào)告在歐美，有50%的女性癌和20%的男性癌，具有不同程度的激素依賴性，其中乳腺癌是最常見的激素依賴性腫瘤?？梢詰?yīng)用雌激素拮抗劑治療乳腺癌，用孕酮治療子宮體癌及腎癌，糖皮質(zhì)激素治療淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤。但該類激素療效與其受體的結(jié)合量有關(guān)。隨著研究深入，將發(fā)現(xiàn)越來越多的激素依賴性腫瘤，可通過內(nèi)分泌治療來提高這類腫瘤患者的存活率。

隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)傳染病發(fā)生的起始環(huán)節(jié)是病原體(包括細(xì)胞、病毒和原蟲等)和宿主細(xì)胞的粘附。這種粘附首先依賴于相互識別和結(jié)合，因此這種結(jié)合有一定的特異性。病原體上識別宿主細(xì)胞的組分稱為配體或粘附素。宿主細(xì)胞識別病原體的成分成為病原體受體。

由于病原體受體的研究，有助于認(rèn)識為何同樣接觸一種病原體，在同樣環(huán)境下，有人生病有人不生病，也就是說含有該病病原體受體才能生病。在研究病原體配體和病原體受體同時(shí)，人們又設(shè)計(jì)防治感染性疾病的措施。如病原體粘附及定位于宿主細(xì)胞是第一步，失去粘附能力則失去致病性，應(yīng)用粘附素抗體或受體類似物阻斷粘附素與受體的結(jié)合；也可采取相應(yīng)措施使病原體粘附素分解，使病原體失去致病力，從而達(dá)到防治疾病的目的。

隨著受體研究的深入，人們把目光又集中到受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程。受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與多種疾病有關(guān)。如腫瘤、糖尿病等。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可以是遺傳性的、自身免疫或繼發(fā)性的。其中信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的基因突變與疾病關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)之一。體細(xì)胞的基因突變可發(fā)生腫瘤。基因突變分為失活性突變和組成性激活突變，前者導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能的減弱或消失，而后者導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白持續(xù)激活。

由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常，可使該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱，若無其它通路替代，就會使靶細(xì)胞對該信號不敏感，導(dǎo)致對配體(激素)的抵抗綜合征，如胰島素抵抗性糖尿病。某種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的過度表達(dá)，或基因突變使其成為異?；虺掷m(xù)激活狀態(tài)，就可使細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失控，造成該信號的功能亢進(jìn)性疾病。

基因突變受體病篩選方法，一般先通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)—單鏈構(gòu)像多態(tài)性(PCR-SSCP)進(jìn)行篩選，若發(fā)現(xiàn)有泳動變性等改變再通過測序以明確突變的部位及性質(zhì)。激素抵抗癥可以發(fā)生在受體水平，也可以發(fā)生在受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平。如胰島素抵抗性糖尿病，包括KahnA型胰島素抵抗綜合征，妖精貌綜合征等，其發(fā)病與多種基因改變有關(guān)，可由于胰島素受體(IR)或受體后缺陷所致。自1988年首例IR基因突變被報(bào)告以來，迄今全世界已報(bào)告了50例IR異常，它們發(fā)生在IR的α亞基，β亞基以及受體的合成和前體的加工過程。所報(bào)道的IR突變呈明顯異質(zhì)性，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳌?/p>

總之隨著分子生物學(xué)技術(shù)的普及，將有越來越多的受體病被發(fā)現(xiàn)，隨著受體學(xué)研究的深入，必將促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提高人們對疾病的認(rèn)識。